Daphne Koller：机器学习、生物学与药物发现

Daphne Koller 告诉 Joel Hellermark，学校让她感到无聊，于是她十三岁半就开始上大学，同时继续读高中。早期个人电脑吸引她，是因为编程能让一台用途广泛的机器按照她的指令工作。

在斯坦福，她研究多智能体推理，后来转向更广泛的不确定性问题。她逐渐认为，不确定条件下的决策需要世界模型，而手工构建这样的模型过于困难。

这个问题让她在机器学习成为 AI 核心之前就进入该领域。她开玩笑说，问题不是她何时开始做 AI，而是 AI 何时开始做她已经在做的事。

Koller 在 20 世纪 90 年代末开始研究生物数据，最初是因为它比当时机器学习研究者常用的数据集提出了更有趣的技术问题。早期项目包括结核病传播和基因调控网络。

后来，生物学和医学本身也成为她的兴趣。她的实验室同时开展核心机器学习与生物研究，这种不同寻常的组合有时让两边的同事都感到意外。

Koller 将 AI 在生物学中可能发挥的作用比作微积分在物理学中的作用：为预测提供数学基础。她希望更好的模型最终能预测药物等干预的影响，同时承认生物学仍然难以可靠预测。

她看到两股力量正在汇合：机器学习的进步，以及不断增长的生物和临床数据。细胞生物学、生物工程、影像和健康记录的进展，使人们能以更大规模和更高分辨率测量系统。

Koller 用指数曲线作比喻，解释为何进展在显现之前可能看起来很慢。她认为生物 AI 正接近转折点，这是预测，并不证明具体疗法已经准备就绪。

Hellermark 问 insitro 为什么重视数据质量。Koller 回忆，已发表的数据集有时无法获取、标注不完整，或缺少重要的实验假设。

即使看起来相似的数据集，也可能使用不同检测方法和实验条件。模型可能抓住这些差异，而非真正的生物信号，因此 insitro 将生成生物数据与计算分析结合起来。

Koller 说，实验室自动化可以生成大型单细胞数据集。她的团队也会挑选少数值得投入清理、统一和整理的外部数据集，而不假设所有可用数据都能直接合并。

Hellermark 问到一个使用病理评分的实验。Koller 说，评分质量很高，但它反映了受过训练的人被教导去关注的内容。

当模型不再以这些评分为锚点时，它发现了其他可能也有价值的模式。Koller 将人类知识比作路灯照亮的地方：很有用，但未必是唯一值得寻找的地方。

挑战在于区分真正的新信号与伪影。她的团队通过可解释性、在不同队列中重复验证，以及对照算法未见过的独立数据来源，建立对结果的信心。

谈到基础模型时，Koller 说针对任务的进一步调整仍很重要。普通网页图像训练出的模型为细胞图像提供了起点，但在细胞数据上微调后表现更好。

领域假设还可以进一步帮助建模：细胞没有固定的上下方向，而许多汽车图片则有。她认为，将这类生物学特性纳入模型设计很有价值。

insitro 在人体与细胞研究中都收集多种模态的数据。Koller 说，不同测量可能揭示同一系统的不同方面，因此组合起来更有信息量。

她描述如何连接不同生物尺度：通过空间生物学等方法，可以把 MRI、组织病理与细胞测量联系起来，并在组织背景中测量蛋白质。

最终结果必须能够付诸行动，例如确定值得为潜在药物进一步研究的靶点。Koller 区分了拥有有用靶点与完全理解其背后所有机制。

她介绍利用机器学习从病理图像推断基因活性模式。这些合成层可以帮助研究者形成关于生物通路的假设，但推断信号仍需验证。

建立共同语言是核心组织挑战。insitro 汇集生物学家、机器学习科学家、自动化工程师和药物发现专家，并要求开放、建设性且尊重他人的讨论。

有些同事一开始就能跨越学科，另一些人则随着时间学习。Koller 描述生物学家学习编程，工程师学习足够的细胞生物学，以便开展有意义的讨论。

被问到 AI 是否会让生物学家变得不再必要时，她回答不会：生物数据需要通过精心设计的检测、流程和仪器产生。提出正确问题并将证据与干预联系起来，也需要专家。

Koller 警告技术傲慢：进入一个领域后，不尊重其困难和积累的知识，就把 AI 当作万能解决方案。尊重并不意味着不加质疑地接受每一种现有做法。

两人讨论“Eroom 定律”，即药物研发效率长期下降的现象。Koller 认为，对生物学理解不充分和高失败率是成本的重要原因。

更好的预测可能帮助选择靶点，并识别试验中更可能产生反应的患者。Koller 说，这可能提高效率，但疾病进展和临床研发存在无法简单消除的时间限制。

药物研发需要多年，因此她预计整体发生显著变化还需要远超十年。她引用早期遗传关联证据，说明严谨的数据分析如何帮助确定药物靶点的优先级。

Koller 说，对自己的工作而言，主要瓶颈是数据而非算力。她欣赏 UK Biobank 的长期追踪，希望有规模更大、更加多样化、并随时间进行多种测量的队列。

她认为，愿意为研究贡献健康数据的人需要更好的自愿加入方式。一个有用的系统需要同意机制、基础设施和持续协调，而不只是一个勾选框。

为了吸引机器学习研究者，她同时强调对患者的影响与技术挑战。即使问题不围绕最大型语言模型，也可以具有很高的智力挑战性。

在 insitro，实验生物学和 AI 可以交织：研究者可能在同一工作流中结合细胞编辑、显微成像和计算分析。Koller 将此描述为同时使用两组技术积木。

Koller 说，创办公司带来科学、融资和人员方面的挑战，但让患者获得更多健康岁月的可能性激励着她。她提到 ALS，并承认研发时间可能太长，无法及时帮助她见过的某些患者。

展望几十年后，她希望人们能依据底层生物机制更精确地定义疾病，更早发现疾病，并为不同患者群体提供更合适的治疗。她把这描述为期望中的未来，而不是声称所有疾病都能被消除。