培育一个脑类器官要一年，模拟一次只要一小时

Siyu He 是斯坦福大学生物医学数据科学专业的博士后，也是近期两篇论文 Squidiff 和 CORAL 的第一作者。这两个项目都是在同一个课题组里完成的，该课题组同时也产出了 James Zou 的 Virtual Lab 工作。她对《The Cognitive Revolution》的主持人 Nathan Labenz 说，两个项目的目的是相同的：把 AI 用在当下的生物测量数据上——第一篇用的是单细胞 RNA 测序，第二篇用的是空间转录组学——以理解细胞系统、疾病机制以及细胞对药物的反应。Labenz 勾勒出的大挑战具有因果性，并且跨越多个尺度：从序列到蛋白质结构的预测正在变好，但这些如何汇总成一个细胞、一个组织和一个生物体，仍然很遥远。他关注这一层，是因为前沿恰恰在这里。

Squidiff 这个名字是一个玩笑，背后却有一套方法。他的第一篇模型论文叫 Starfish（海星），他想取一组海洋动物的名字，结果一个扩散模型提议了 squid（鱿鱼）；这个词同时也是“与刺激相关的转录组定量推断”的回推缩写。CORAL 是续作，又是一个海洋生物的名字。Labenz 说，这像是一个正在成形的电影宇宙。他希望以后还能再凑齐一些这样的名字。名字背后的科学就没那么可爱了。单细胞测序是破坏性的，你没法明天再看同一个细胞；你只能重新养一批细胞，然后等待。

这种等待正是动机所在。他既做湿实验，也做建模，而从培养细胞到拿到测序文件的过程非常痛苦：细胞要生长，流程要花上几个月，费用高昂，有些实验甚至根本无法开展。类器官是由诱导多能干细胞（iPSC）培育出的工程化组织，无论是脑还是血管，都用于疾病建模，往往需要几个月才能长成。有些脑类器官需要一年甚至更久。一旦出错，就得从头再来。他希望有一个生成式模型，既能生成数字化的转录组，又能操控产生它的条件，以此把这份工作从实验台上搬下来。

人体的绝大多数细胞共享同一套 DNA，真正让它们彼此不同的，是转录这一环节：遗传信息先被抄写为 RNA，再由 RNA 指导合成蛋白质，而蛋白质又会卷曲成 AlphaFold 所要预测的三维形态。基因表达反映的正是哪些基因在被抄写、抄写的量有多大，因此它就是细胞差异的读数。他的一位博士后导师 Stephen Quake 说过一句被领域反复引用的话：细胞就是一袋 RNA。复杂性可以从基因表达中读出。蛋白质表达同样能区分细胞，但目前的蛋白质检测噪声更大，所以大多数人都从转录组开始。

单细胞 RNA 测序是让这一袋 RNA 变得可以计数的技术。组织被解离成单个细胞，每个细胞都要被检测约 30,000 到 60,000 个基因。后续所有分析的起点，就是这样一个由那么多强度值组成的向量；许多细胞拼成一个细胞×基因矩阵，视项目不同，细胞数可达数千、数百万，甚至数十亿。它维度高、通量大，这也是定量生物学和 AI 模型突然有了可供消化的素材的原因。转录组并不是完整的全部：表观基因组、染色体状态、蛋白质、线粒体以及其他层面，在不同细胞之间也各不相同。不过，它是目前能够在全基因组尺度上获取的数据类型，因此是杠杆最大的起点。

一旦有了转录组，无论是测得的还是生成的，常规的分析都是一样的。降维和聚类把相似的状态归为一组；每个簇通常对应一种细胞类型。标记基因，也就是学界已经达成共识的标签，会告诉你这个簇是什么。癌症相关标记物的出现，就是判断癌症分期的方式，就像病理学家用抗体给组织染色，只是换到了分子层面。相似基因群的共表达，正是这种聚合得以发生的原因。这 30,000 多个数字本身并不构成临床结论，它们是需要压缩成一个结论的证据。

Squidiff 并不是作为预训练模型发布的，使用者要自带数据。大约 5,000 个细胞，约 15 分钟就能训练完成；如果数据量比这小得多，欠拟合或过拟合就会开始出现。他用的是小而具体的数据集，而不是把所有数据一锅端，并附上细胞类型、组织和疾病分期等元数据，既混合了公开发布的数据，也混入了合作湿实验室的新数据。高质量、标注一致的数据，是这个领域的主要瓶颈之一。他接下来想做的，是一个基础模型：先汇总各类类器官的数据，再纳入真实的人体组织。

早期的一份手稿把压缩器称为 VAE（变分自编码器）。他在节目中纠正了这一点：它其实是一个语义编码器，与一个条件 DDIM 相连。他之所以没有用 Transformer，理由有两条，尽管对于“给定扰动后的下一个转录组”这个问题，Transformer 本来是 Labenz 的第一反应。第一，这个领域的 Transformer 通常需要序列输入，实际上就是给基因排序，于是输入和输出都变成了秩次，而不再是原始的连续计数；大多数基础模型随后把嵌入（embedding）用于分类，这与生成完整的转录组是两件不同的事。第二，扩散模型在复杂分布上更灵活，而基因表达的分布极其复杂。他开始做这项工作时，几乎没有人真正用扩散模型生成过单细胞转录组，这块空白正是他想去验证的。

真正重要的训练差异，并不在编码器叫什么名字上。潜在扩散的常规做法，通常是先训练一个 VAE 做降维，再接上一个去噪器。Squidiff 训练的是一个统一的模型，语义提取和噪声学习共享同一个损失函数。Labenz 注意到，这一切都是端到端的，不同于通常的拼凑方案。去噪网络是一个带残差连接的 MLP（多层感知机），融合了时间步和语义特征，而没有用 U-Net，因为图像是二维的，而一个细胞是一维向量。表达矩阵是稀疏的，充满了零，因此团队只保留高变基因，丢弃其余基因。加噪过程本身很简单，并不需要蛋白质折叠模型那种专门的破坏方式。语义特征构成统一的条件：细胞类型、疾病分期、实验条件，都可以在潜空间中而不是基因空间中进行操控。

计算机内实验本质上是 word2vec 式的向量算术。要问刺激 Y 会对难以培养的细胞类型 X 产生什么影响，就对容易培养的细胞类型 Z 做或复用一个实验，把处理组与对照组的语义嵌入相减，再把这个差值加到 X 上。然后，扩散模型就能为一种你从未实际培养过的细胞类型描绘出完整的转录组。他同意这正是其中的机制，同时也承认这是一个假设。生物过程很复杂，通常不是线性的。潜变量比基因表达空间更线性、更平滑、结构更清晰，因此线性近似可以在那里站得住，剩下的非线性由扩散模型来吸收。不经验证就依赖输出结果，仍然有风险。

验证分三种设计，每一种都留出一个已知答案。对于分化过程，真实数据从第 0 天的 iPSC 一直到第 3 天的中胚层；训练时只看到端点，第 1 天和第 2 天作为测试集，通过对语义向量做插值生成，再与真实表达进行比对评分。对于基因扰动，团队有基因 A、基因 B 以及 A+B 的实验数据，然后留出组合，检验向量相加能否预测联合效应。对于从第 0 天培养到第 11 天的血管类器官，你无法在中间取样而不破坏样本，所以他们只测量两端，再做插值。他们发现了此前未被报道的短暂细胞状态，然后又在其他实验室的公开时间序列数据中进行核对，结果保持一致。他说，这种外部吻合大大增强了模型发现新事物的说服力。

Labenz 把这套架构与 MindEye 对应起来。MindEye 是一个从 fMRI 到图像的项目，同样构建了扩散先验，然后对其进行引导。这条脉络与 2021 年 Twitter 账号 RiversHaveWings 生成怪异艺术作品的那条相同，几年之后，照片已经难以与真实照片区分。他认为，把这条曲线投射到生物学上，就意味着范式转变：模拟的精度足以颠覆这个领域安排湿实验的方式。就成本而言，从解离到拿到测序文件至少要一周；模型里增加一个新条件，大约只需一小时。研究生、博士后和实验台位置基本固定，因此进展取决于你是否做对了实验。癌症患者的细胞则是同一种赌注的更尖锐版本：与其随机尝试，不如先模拟哪种药可能有效、副作用会是什么样。

他说，到目前为止测试过的案例都奏效了，还没有看到线性技巧明显失效的情况。他们看到的是，中间状态的预测比端点弱。分化受多种生长因子驱动，每种因子都是不同的方向，而当前模型把它们塞进了一条近似的直线里。如果每个因子都有自己学习到的语义向量，轨迹就不会那么像卡通画了。下一版已经在计划中：借鉴视频扩散模型，在时间序列数据上训练，学习发育过程中的非线性，不再靠插值去近似它。

更尖锐的限制在于跨药物的泛化。如果模型见过药物 A 和药物 B，这些向量就可以迁移到任意细胞类型上。而未见过的药物 C 没有语义向量，所以模型什么也说不了。审稿人对此提出过质疑。计划中的变体会加入一个适配器，编码药物的分子结构和剂量，并把这一嵌入与细胞的语义变量拼接起来。这样，即使是未经训练的药物 C，只要你手里有化合物和剂量，也能进行查询。类器官作为药物筛选平台，显然是这项升级最直接的用户：既按生长因子分别使用向量来预测发育，也预测对药物成分的反应。

Labenz 问，下一步——扩大规模、为干预单独做编码器、引入时间序列——是不是只是编程上的小事，也就是软件工程师常说的那句“会遇到些麻烦，但最终能搞定”。他说，这取决于整个社区，而不仅仅是这个项目：生物学家负责机制，机器学习人员负责模型，统计学家，甚至还有艺术家，让成果能被理解。由于应用场景是医疗健康，准确性就是对患者的责任。在任何东西能用于临床之前，必须完成大量实验和临床测试。实验室是可以更灵活一些的地方。他此前也说过：不要完全信任模型，把它用来获得直觉，判断项目该往哪个方向走。

CORAL 解决的是另一种尺度上的缺口。单细胞 RNA 测序最明显的不足是，解离过程会丢失位置信息。细胞并不是孤立的，邻居和细胞间通讯，才形成了组织的纹理。空间组学已经有大约七年历史，如今产生的数据已经超过了分析工具的处理能力；它直接在切片上测量。问题在于分辨率不匹配，他用摄影来打比方：一张高分辨率的黑白肖像，和一张在稍微不同时刻拍摄的彩色马赛克。能不能做出一张既彩色又高分辨率的图像？空间转录组学就是那张马赛克：覆盖全基因组，约 30,000 到 60,000 个基因，但空间分辨率低。空间蛋白质组学则是那张清晰的黑白照片：空间精度高，但只能检测有限数量的蛋白质。而且，你也无法在同一张切片上同时做这两种检测。相邻切片会发生错位，就像从稍微不同的位置拍下的两张照片。

解卷积是主要任务：把混合的低分辨率斑点还原为单细胞转录组。围绕这一任务，CORAL 整合两种模态，用图神经网络对细胞间的相互作用进行建模，把空间区域组织成功能域，并观察组织内部的空间变异。邻居数 K 是一个超参数；他说，图不必做得太长，因为关注点是局部通讯。Labenz 从图拉普拉斯损失里听出了平滑先验，并担心骨头这种不会渐变成肌肉的结构会被抹平。他回答说，这取决于组织类型。骨骼和血管边界清楚；肿瘤则往往没有清楚的边界，因为癌细胞会浸润正常组织。分子模式可以显示形态学遗漏的结构。

损失函数是一种平衡。图拉普拉斯项把结果拉向平滑，重建项与 KL 散度则把结果拉向数据。单细胞水平的测量足够清晰，因此骨骼和血管的边界依然锐利，甚至还能看到器官的内部结构。Labenz 把整个问题放到了更大的框架里：从量子力学到微观与宏观经济学的分野，科学一直在跨尺度整合上屡屡受挫，而生物学可能是这门考试中最难的场景。CORAL 只是其中的一个环节。关于合成数据，担忧在于循环论证：如果你能生成数据，你是不是已经知道答案了？Squidiff 用的是 Splatter；CORAL 用的是一位合作者的模拟器，这位合作者现在是康涅狄格大学的教授，其模拟器发表在《Nature Biotechnology》上，会对设计好的空间表达进行采样。模拟中存在区域和相互作用的真值，而且这些数据是由独立于 CORAL 的过程生成的，因此不存在循环。先在模拟数据上验证，再分别在真实组织上训练，并用领域知识进行核对，因为真实组织没有标签。

在这场对话里，Labenz 对一个模糊的超级智能“曼哈顿计划”兴趣不大，他更关心解锁这些模型极度缺乏的数据。这些数据有很多存放在病历系统里，受隐私规则约束；这些规则有它的道理，但也有代价。他问，如果超级智能最有吸引力的承诺是治愈疾病、延长寿命，那为什么不补贴数据，让像 He 这样的人能直接做出发现？他举出了已经在进行的项目：Google DeepMind 的虚拟细胞项目，目标是建立跨细胞类型、器官和尺度的统一模型；Chan Zuckerberg Initiative 的 Billion Cells 项目，旨在收集足够多的细胞，以训练类似的基础模型；还有数字孪生，让你可以在自己的“副本”上试验一种选择。人们正在打造生物学版的 GPT 和虚拟医生。他说，这是一个令人兴奋、又有点吓人的一两年窗口期，但这样有针对性的工作，几乎只有好处。

他不认为 Squidiff 或 CORAL 会让 AI 失控。它们回答的是具体的问题。他反复强调的约束是协作，而不是集群规模：生物学家、机器学习人员、统计学家，甚至艺术家。他乐观地认为，AI 会让医疗健康的研发更快，让生活更好。至少目前，他看不到这项工作会毁灭世界的路径。Labenz 结尾的提醒，可以看作是“苦涩的教训”（bitter lesson）的反面：并非每个有用的系统，都只是放在更大集群上的更大 Transformer。精心设计的架构仍然能做前沿语言模型没有被要求去做的事，这两篇论文就是证据。