脑类器官不是大脑

Paola Arlotta 任教于哈佛大学，研究的是支配人类大脑皮层诞生、分化与搭建的分子规律。Lex Fridman 一上来就提出一个别出心裁的问题：像我们这样的大脑有多么不容易出现，靠演化去构建它又有多难？她的回答干脆利落：这件事在地球上发生过，而且只发生过一次。这至少说明它是有可能发生的。至于别的星球上会不会出现，那只是概率问题，而我们并不知道这个概率到底有多小。

她说，人类大脑很难造，但更深层的问题在于，我们对这一过程了解得太少。生物学对哺乳动物大脑的认识，大多来自其他物种，尤其是小鼠。把小鼠大脑的图片和人脑的图片放在一起，两者看上去完全不像。研究小鼠让我们学到了很多，但这并不等于已经研究过人类的大脑。

被问到自己研究的东西是否常常让她心生敬畏，Arlotta 毫不迟疑：几乎时时刻刻都是。在胚胎发生的最初阶段，神经管这一结构会自行组装，至于具体机制，我们至今还没有完全弄清楚。这件事在胚胎里会发生，在培养皿里用干细胞也能发生。

从这根神经管出发，类干细胞随着时间推移，产生大脑中数以千计的细胞类型。Arlotta 指出一个很突出的现象：造出人脑所用的时间，是人类特有的时间。妊娠期接近九个月；而从新生儿发育成能进行我们这样对话的成年人大脑，还要再花二十年的学习。

小鼠从胚胎到出生大约需要二十天，它的大脑就是按这个更短的时钟建成的。同样在培养皿里培养，小鼠干细胞形成脑类器官的速度，比人类干细胞快。实验装置相同，物种不同，节奏也就不同。

发育过程本身受物种的速度支配，这并非偶然，它关系到我们能拥有现在这样的大脑。人类在出生后需要一段漫长的时间，从婴儿到青春期，再到成年，才能学会成年大脑必须学会的东西。时间尺度并不只是复杂性的副产品，它本身就是构建过程的一部分。

Fridman 请她按阶段讲解。一开始得先造出大脑，而大脑是由细胞构成的。胚胎在造肌肉、心脏和血液的同时，也从神经管开始造大脑：神经管不过是一根从头到尾贯穿胚胎的细胞管。在人类怀孕的几个月里，这根管子里的类干细胞会产生其他许多组成部件，也就是构成大脑特定结构的各类细胞。

这些干细胞一开始并非彼此都不相同。它们起初比较均一，多能性较强：一个细胞有潜力生成许多其他细胞。随着时间推移，祖细胞变得越来越多样，衍生出不同类型的干细胞，之后又产生不再是干细胞的子代细胞，也就是与母细胞不同的特定脑细胞。胚胎发育阶段，就是制造构件、把构件堆叠成建筑和区域并接通线路的时期，其中尤其要接通那些会产生动作电位的神经元。

建造的顺序很重要。工程师可能会设想把所有细胞类型收集起来，在最后统一组装。但发育并非如此。神经元先产生；胶质细胞这类支持性细胞，之后才出现，因为它们必须以特定的方式组装。不能在最后一步把它们一股脑堆到一起。细胞在彼此相邻的地方发育，就会影响对方的发育。在培养皿里单独培养出来的细胞，和在胚胎里、被邻近细胞发出的信号包围着长成的细胞，并不相同。

Fridman 出身人工智能领域，他说这番对话让他意识到，真正美的东西不只是最终产物，发育过程本身同样美。Arlotta 把它称为一支编排得难以置信的舞蹈，每个人造出自己的大脑时，都以同样的方式跳这支舞。这就是发育神经生物学家从来不会厌倦研究它的原因。

驱动这支舞的“代码”是什么？一部分来自数百万年的演化，它不断微调基因表达程序，让某些细胞在特定时间出现，并成为特定类型。另一部分则是机械性的。胚胎不会一直保持管状：到某个时刻，前端会膨大，形成大脑的原基。细胞感受到的作用力，已经和一周前不同，它会告诉细胞：你正在被挤压，或者位于拐角处，或者被拉伸成一条带子，于是细胞开始产生新的基因。

物理性的机械力同样决定细胞的命运，它并不只是化学过程。对于习惯把信息理解为信号、序列或电信号的人来说，这个观点值得细细琢磨。形状和压力并不是程序运行的背景，改变形状，正是改写程序的方式。

Fridman 问，与人类制造的机器相比，杂乱的生物系统是什么样子。Arlotta 说，生物系统更容易走上不同的路径。当你把“打印一个大脑”和“发育出一个大脑”放在一起比较时，这种差别就非常明显了。

理论上，只要用同样的构件，每次都能以同样的方式把大脑打印出来。但这样得到的大脑，未必能像发育出来的大脑那样运作，因为你所用的细胞本身，是在完全不同的环境里发育的，那种环境并非大脑内部的环境。从定义上讲，它们必然会有所不同。

在培养皿里观察发育，会看到类器官出错，而且每一种出错的方式都不一样。想想胚胎，它几乎总是能正常发育。每个婴儿出生时，除了极少数例外，大脑都与其他婴儿的大脑相似。在培养皿里，甚至连大脑都发育不出来，得到的是简单得多的东西，它有更多以不同方式构建的可能。Arlotta 说，演化在体内下的是一盘非常严密的棋。

Fridman 好奇，这种构建过程究竟是一种“独裁式”的机制，即由某个高层机制清除那些组装错误的细胞，还是一个高度分散的过程。她说，可能性有很多。蜥蜴的大脑、鸡的大脑和人类的大脑各不相同，但仍然都是大脑，它们都由潜能几乎相同的干细胞构建而成。演化之所以造出不同的大脑，是因为它们服务于各自物种的需要与福祉。没有人掌握发育的全部代码。我们只知道一些非常具体的局部：哪些基因制造某种细胞类型，两个细胞之间如何相互作用。而整个过程被如此精确地调控，这才真正令人叹为观止。

构件一直在添加，一直持续到出生，甚至出生之后。髓鞘是包裹在神经纤维外面的绝缘层，好让电信号能沿着轴突快速传导。一个六岁的孩子，成熟的少突胶质细胞才刚刚开始生成，而它们将来会包裹轴突。Arlotta 说，这一过程要持续到二十五岁或三十岁左右。成熟、调整和增加会一直进行，也包括对我们自身行为的回应。

教科书上的说法，在它所讲的范围内是对的。髓鞘包裹一段段轴突，中间留出裸露的间隙，冲动便从一个间隙跳到另一个间隙，因此传导更快。经典的推论是：庞大而复杂的神经系统需要大量髓鞘，因为你希望信息能够从 A 点快速抵达 B 点。

在这次对话的几年前，她估计大约是五年前，她的团队在人类和其他灵长类动物最新演化出的一些神经元上，发现了相反的情况。这些神经元位于大脑皮层顶层，本应承担我们最复杂的一部分工作。这些轴突上的髓鞘很少：这里有一小段，那里有一长段，另一处又有一块；有些轴突上则完全没有。

她像电气工程师那样看待这个问题，起初以为演化只是还没完成：再给它几百万年，这些神经元也会大量长出髓鞘。现在她的看法恰恰相反。髓鞘少可能是大脑的未来。绝缘少，意味着轴突能做的事情更灵活，因此功能可能更加复杂，也更难预测。时序本身就在编码信息。如果髓鞘能够移动，同一根轴突在不同时刻就可能代表不同的含义。如果想要开发一种新的能力，这一点就很有用。

这种惊人的能力，有多少属于“硬件”，又有多少属于后天培养？Arlotta 说，两者都有。我们出生时就已经具备大部分细胞和大部分结构，之后还有二十年与环境的互动。基因线索搭建起来的大脑，无论完美与否，都会利用这段时间，把经验纳入之后的成熟过程。不同的童年、不同的学校和不同的所学，都会让大脑稍有不同，我们的行为也因此不同。

我们出生时的大脑具有可塑性，也就是说，它能够根据刺激，包括感觉刺激，而发生改变。她说，一些最有启发性的研究，看的是感觉器官不能正常工作的情况。如果一个人天生眼睛不能正常工作，原本负责处理视觉的那部分皮层，在出生后就会以不同的方式发育，而且可能被用来做别的事情。这是可塑性的极端体现：它并不是在固定电路上运行的软件，电路本身会在硬件层面重新连接。

在解释这项技术之前，Arlotta 先提出一个请求：请把这一点保留在视频里。脑类器官不等于大脑。它是一种可以在培养皿中由干细胞培育出来的细胞系统，能模拟大脑发育的某些方面，但并非全部。它最大也只有四到五毫米的直径，大小像一颗小葡萄干，甚至像一粒苹果籽那么大。它们比我们的大脑简单得多。同时，它们也是唯一一种能让我们真正看到人类大脑发育过程展开、并加以研究的系统。

我们无法直接研究人类大脑的真实发育过程，因为这一切都发生在子宫内，我们永远无法接触到这个过程。类器官是次优的替代品：干细胞被引导着开始形成神经管，然后产生大脑中存在的许多细胞类型。你可以观察和研究这一过程。你也可以用它来思考那些发育没有正常进行的疾病，比如种类繁多的神经发育疾病，以及自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder）的多种类型。

从患者身上取一份血液或皮肤样本，制成干细胞，然后观察带有此人遗传密码的脑类器官形成。你可以探究这些密码对发育的某些方面有什么作用。她说，人们可能首次得到诸如“哪些细胞与自闭症有关”这样的答案。不过，问题在于可重复性。培育类器官时的变异，比构建大脑时要大得多。我们大多数人在婴儿时期，大脑看起来都很相似。这正是胚胎在身体这一整体的背景下构建大脑时，所展现出的神奇之处。

科学家并没有完整的代码，所以类器官一部分靠自我组装，细胞本身知道如何形成某些结构；另一部分则依赖加入培养基中的因子，这些因子大多是从小鼠研究中得来的，而且非常有限。这种产物是高度简化的。它能模拟发育的一些早期事件，但截至这次对话时，还无法形成非常复杂的解剖结构。一个生物反应器里可以培养五十到一百个类器官。问题不在数量，关键是要把它们培养得足够可重复，才能用来研究某个生物学过程，因为变异太大，你就永远无法判断眼前看到的是例外还是常规。

不同的脑区有不同的细胞类型，科学家已经培育出能够模拟这些脑区某些方面的类器官，包括皮层和纹状体。Arlotta 的团队尤其关注大脑皮层，它最能体现人之所以为人的部分。如果让皮层类器官像真实胚胎那样持续生长数月，就会出现许多不同类型的皮层神经元，到某个时候，皮层的星形胶质细胞（astrocyte）也会出现。

星形胶质细胞不是神经元。它们支持神经元，并且发挥更积极的作用，包括参与形成突触，也就是两个神经细胞之间的接触点。神经元本身，无论是小鼠的还是人类的，培养已经有很长时间了。即使是年轻的神经元，只要找到另一个可以“交流”的细胞，也会形成突触。把几个神经元放在一起，它们很可能会相互连接。类器官仍然不是大脑，但它模拟皮层特性的能力，已经足够用来研究这种细胞类型的多样性是如何产生的、它们需要什么，以及出了什么问题。

如果干细胞来自一位患有神经发育疾病的患者，你就能第一次观察到，多年前在那个孩子自己的大脑形成时，可能哪里出了问题。Arlotta 称之为一扇通往过去的小而粗糙的窗口。如今，我们几乎还不知道这些疾病究竟影响了哪些细胞类型，甚至影响了哪些脑区。这一实验系统可以让你探究：哪些细胞受到了影响，在众多控制发育的分子中，究竟是哪一种出了大问题，以及最终的产物是什么：是一条较弱的神经回路，还是缺失了某种细胞类型，抑或是其他情况。这样，治疗和护理就能有依据地进行，而不只是依据当前的诊断标签。

发现异常并不容易，因为问题可能出现在多个层面：细胞已经形成却无法工作，细胞根本没有产生，或者细胞之间的互动出现异常。甚至在五年前还不存在的单细胞技术，能够在茫茫细胞之中，高精度地读取单个细胞的分子图景，并比较对照组与患者之间的基因表达。类器官还能让你提出功能性的问题：神经元如何交流，它们如何对刺激作出反应，异常出在哪里。

Fridman 把这件事的时间跨度设想成一千年：如果你在构建一个具有大脑特性的东西，那么我们对它的理解还有多远？Arlotta 的看法是，就在这次 2019 年对话的十到二十年前，我们还没有能够通过实验研究人类大脑发育的技术。该领域研究的主要是其他许多生物。如今，干细胞生物学已经改变了这张版图。弄清如何把皮肤细胞转变为胚胎干细胞（这项工作获得了诺贝尔奖），让这种细胞重新开始发育，并由此开启了用干细胞构建器官的领域。

脑类器官是一个较年轻的领域，它在遵循伦理框架的实验室里快速推进，并建立在能分辨真假的扎实科学之上。如今，单细胞方法可以高分辨率地剖析数百万个细胞，包括类器官内部的细胞。这不会需要一千年。她看到的是由我们过去没有的工具带来的指数级增长，以及上一个千年里我们都没有见过的转变。

她说，对该领域大多数认真做研究的科学家来说，用干细胞造出一个完整的人类大脑并不是目标，因为要理解发育或疾病，并不需要造出整个大脑。真实人脑中涌现出的那些特性，比如心智，或许还有意识、智能，即便在真实的人脑中，这些特性也尚未被理解，因此无法在类器官中加以测量或研究。这项工作在许多年之后，或许会带来基于真正理解而构建的、更好的神经回路。她不认为我们已经接近造出一个人类大脑。我们将造出一个更糟糕的版本，它可能仍然具有强大的特性，这正是为什么这项科学必须在一个伦理框架内进行，而这个框架不能由科学家独自决定。

Arlotta 说，任何关于伦理的讨论，都必须立足于我们今天拥有的模型，以及明天将拥有的模型所产生的实际数据。这是一场持续进行的对话，无法一次定论。参与讨论的群体不该只有科学家。生命伦理学家、律师、哲学家、精神科医生和心理学家，都应当参与进来，帮助社会决定我们应该做什么，不应该做什么。

她还主张，作为科学家，自己负有一份道德责任。能够观察、研究并用药物干预神经精神疾病患者自身大脑的发育过程，而且是带着此人的遗传信息去做，这种变革在五年前还不可能实现。你可以把类器官当作一个细胞平台，用来筛选药物，或者修复某个过程。五年前我们做不到，现在可以了。难道不应该去做吗？她认为，这项工作本身没有什么坏处。

Fridman 请她扮演“魔鬼代言人”的角色。她同意，担忧在于：让大脑形成的过程可能被滥用，或者可能在组织中显现出人们不希望看到的特性。她重申，如今这并不是问题所在：这个系统足够简单，也与真实大脑足够不同，因此从科学研究中获益很大。不过，由于它确实是脑组织，我们仍然有义务持续加以考量，同时把疾病治疗和增进人类福祉放在同一个天平上权衡。

科学家应当发声，因为他们带来的是数据的现实，而且应当善于把这些数据讲给非科学家听。很多争论，恰恰是因为话题的表述方式而起。同一个细胞系统，叫作脑类器官，还是叫作人类大脑，人们的反应会截然不同。她说，科学家和记者都需要注意，让讨论真正成为基于真实数据的有效讨论。这就是她的全部请求。Fridman 指出，自动驾驶汽车领域也有同样的模式：措辞可以改变人们对于什么是正确前进方向的感受。

Arlotta 说，养育两个孩子，让她学到的东西之多，超出了她的想象。她明白了：孩子的心智具有惊人的可塑性；父母有责任以健康的方式促进孩子成长，让他们保持好奇心和冒险精神，不要让他们在恐惧中长大；同时也要尊重孩子本来的样子，而这一部分取决于遗传。她的两个孩子尽管来自同一对父母，却彼此很不相同。他们的基因本来就不一样。每一次配子结合，都会产生一种新的基因组合。

你所拥有的基因，演奏着这首精心编排的发育交响乐；不同的基因，演奏的方式也略有不同。这就像同一首乐曲，由不同的乐团、以不同的风格演奏。它仍然是同一位作曲家的作品，但同一部作品，如果由一支高中乐团演奏，和由米兰斯卡拉歌剧院的乐团演奏，效果会大不相同。从表面上看，每个人出生时的大脑都差不多：细胞类型相同，连接模式相似。而细胞的特性，以及这些细胞随后如何应对外部世界，同样受到你的基因构成影响。遗传和后天培养，两者都不可或缺。

研究大脑之后，她几乎已经无法把人的行为与大脑某个部位的工作方式分开看待了。一个青少年思维方式既让人发笑又让人头疼，这会让她立刻想到可塑性的关键期，想到突触在这里那里被修剪掉，想到一个只是处于混乱状态的大脑。这让她对这类行为有了不同的看法。她也注视着人类本身，对我们能想出的各种点子感到惊叹，并且无法停止思考大脑仍在继续演化这件事。这一切还没有结束。她思考的，是下一个大脑会是什么样子。

人工智能会是下一步的演化吗？在某种意义上，她认为会，不一定是以合成植入物的形式，而是因为我们是在自己创造的世界里演化。她半开玩笑地说，总有一天，皮层的某个区域会专门为手机做好调适。现代生物学已经表明，皮层会适应你必须做的事情：精细的手指动作会让对应的区域扩大；需要远距离观察的环境，会让视觉皮层变得更大。戴上虚拟现实眼镜，大脑会把你置于那片海洋之中，并引发真实的情绪，而这并不需要经过数千年的适应。近期的演化把大量筹码押在了皮层上，而皮层的演化本身就是可塑性的体现。她说，技术终将融入我们之中，不管我们是否愿意。