Matt Might 谈精准医疗的算法

Matt Might 介绍自己是一名计算机科学家，早期学术工作集中在函数式编程和编程语言。他说自己没有接受过正式医学培训，并将这场演讲定位为计算与生物学的交汇，而不是医疗建议。

他以 Alan Turing 对反应扩散模型的研究为例，说明计算思维很早就已进入生物学。Might 认为，现代患者数据和计算同样可以改变研究者能够提出的问题。

Might 认为数据是医学的有力工具，并将精准医疗描述为利用患者特定信息寻找更好结果的过程。在他的框架中，建议应附有临床医生可以审查的理由，而不能只有算法给出的不透明结果。

他将精准医疗受到公众广泛关注追溯到 2015 年的相关计划及其愿景：在合适的时间为合适的患者提供合适的干预。基因组数据、病历和其他信息可以帮助搜索，但更多数据也带来了更大的推理问题。

有时下一步不是治疗，而是通过实验消除不确定性。Might 说，医生需要了解拟议干预的理由，因为他们必须判断其对特定患者的相关性和安全性。

他的个人故事从儿子 Bertrand 开始：孩子经历了癫痫发作、发育和运动困难，以及无法产生眼泪。家人花了 4 年寻找诊断；长期干眼也威胁着他的视力。

Might 面向计算领域的听众简要介绍 DNA。基因组可以看成由四种核苷酸字母组成的长序列；基因转录为 RNA，再翻译成形成蛋白质的氨基酸序列。变异可能产生不同影响，包括没有明显影响或造成功能丧失。

研究性外显子组测序使研究者能够重点检查蛋白质编码区域，成本在当时低于全基因组测序。在 Bertrand 的病例中，团队发现 NGLY1 的两个有害变异；该基因参与处理错误折叠的糖蛋白。Might 说，他的儿子当时是首位被确认患有这种疾病的患者。

研究人员将推测的基因功能与 Bertrand 的临床病史进行比较，以评估这些变异是否能够解释观察到的情况。诊断很重要，但并没有立即提供预后或已确立的治疗方法。Might 的回应是寻找能够减少不确定性的实验。

他写了一篇广泛传播的博客文章，希望帮助其他家庭发现这种疾病。他说，在随后的 7 年里，全球约有 70 名患者被找到，而他估计患者总数约为 500 人。患者群体帮助吸引了更多研究，包括 NIH 的一项研究。

Might 描述了自己研究相关生物学，并提出回收功能丧失可能减少某种细胞糖的假设。他回忆自己给 Bertrand 一种补充剂，几天后观察到孩子流泪。这是一个家庭的个体观察；他将其描述为进一步研究的起点，而不是对普遍治疗效果的受控证明。

研究人员随后研究了缺少该基因的果蝇模型。Might 报告说，该模型中的大多数果蝇死亡，而在这种糖上饲养时存活率上升。实验对象是果蝇，本身不能证明患者会出现相同效果。

他还帮助开展针对离子通道相关癫痫的药物筛选，并获得支持研究 NGLY1 缺陷。在一种蠕虫模型中，研究人员发现去除第二个基因可能改善存活和疾病表现，从而提出一个可供进一步研究的靶点。

团队使用计算对接筛选约 20 万种分子结构，通过简化分子相互作用使搜索可行。他说，70 个候选物中有 14 个是已经获批的药物。实验室测试在其中发现了一个可能抑制第二个靶点的物质。

Might 报告说，Bertrand 后来接受了所发现的药物，随后的几年中发育和沟通能力有所改善。他将其作为一个有希望的个人经历；这个故事没有单独确定药物的作用，也不能证明对其他患者有效。

Might 回忆加入联邦精准医疗计划，并帮助规划后来成为 All of Us 的研究项目，该项目将遗传和健康信息联系起来。他还介绍了探索其他几种罕见病可能治疗方案的工作，之后接受机会在 UAB 建立精准医疗研究所。

他说，实际问题是如何重复这样的研究。一种方法是建立疾病模型、测量表型，并筛选现有化合物，观察模型是否发生变化。细胞或动物中的结果只是起点：候选物在人体内可能没有相同效果，或效力不足。

他描述了从患者细胞获得的神经元，经过工程改造后对一种颜色的光作出反应，并在活跃时发出另一种光。研究者可以观察网络中的信号，并测试化合物是否改变所测表型。他将其作为一种研究能力介绍，而不是对所有神经系统疾病的已验证治疗。

第二种方法使用逻辑编程。Might 与 miniKanren 开发者 Will Byrd 合作，查询生物医学知识，寻找药物再利用的可能性。系统可以回答从某种机制的潜在抑制剂到可能治疗方法等问题，同时返回假设背后的关系。

他举例描述了一条涉及木糖醇、醛类产生和 Fanconi 贫血的拟议推理链。他将其作为潜在研究方向，并说当时正在讨论可能的研究；这条推理链并不是该干预能够预防癌症或治疗疾病的临床证明。

团队对生物医学摘要使用自然语言处理，构建知识图谱，其节点包括基因、药物、症状和疾病。边表示已报道的关系，例如抑制或关联。逻辑规则可以将多个关系组合成一个候选的“可能治疗”判断。

一个简单规则可能连接疾病、受影响的基因和改变该基因活性的化合物。Might 还介绍了通过中间基因建立的间接路径。生成的解释帮助研究者检查拟议推理，但其有效性取决于基础证据和假设。

在 UAB，一个研究会诊服务致力于为面临诊断或治疗困境的患者寻找下一步有用的行动。Might 概述了两个阶段：确定机制，然后研究如何补偿观察到的变化。目标可以包括仔细测量的个体研究，而不是立即给出答案。

他说，扩大规模既需要自动化，也需要人。本科研究人员在患者、医生、科学家、文献和计算工具之间开展工作，教职人员则进行额外实验。他们的报告旨在为临床医生提供可供评估的理由，而不是取代临床判断。

Might 举出几个个案：研究者根据推断的分子机制提出可能的干预，并向医生报告。他讲述了一个病例中癫痫发作减少，以及另一个病例中家属报告的变化，同时明确表示需要进一步科学研究来确定后者是否真实以及如何发生。

另一个家庭报告说，一名患有遗传疾病的儿童在接受拟议干预后开始站立和迈步。Might 强调，涉及的物质在高剂量下可能有危险。这是单个报告的经历，他描述了进一步调查并负责任地沟通该结果的工作。

对于一名严重反复呕吐的患者，团队对已发表的治疗文献进行排序，发现了她的临床医生尚未尝试的一个选择。他报告说，之后患者明显改善。这个故事展示了对未充分利用文献的搜索，但个体结果不能证明广泛疗效。

Might 说，知识图谱也为 NGLY1 缺陷生成了一个带有分子关系链的候选假设。接着他介绍如何用 Kappa 建模生物反应网络，并通过静态分析预测去除基因或酶的后果；这些是需要验证的研究预测。

在演讲时，Might 报告 Bertrand 的视力有所改善、癫痫发作已停止，并开始使用眼动交流设备。他强调，对这种疾病的研究仍在继续。他也简要描述了一个分子信息影响治疗选择的癌症病例。

Might 回忆 Bertrand 后来发生的一次脓毒性休克，随后在重症监护室度过数周，接受手术，而培养结果为阴性。他描述了医疗团队试图确定病因时的一系列临床干预，以及家庭所经历的痛苦。

在这次重病期间，他扩展了知识图谱搜索，对可能解释多个症状的疾病进行排序。同时，团队对血液和胸腔液样本开展宏基因组测序，寻找微生物 DNA，然后将测序证据与候选列表作比较。

Might 报告说，Pseudomonas 同时出现在计算候选结果和测序分析中，另有 Pseudomonas 噬菌体提供的证据。他描述了一项通过处理样本来尝试确定信号位于肺部的分析，以及 E. coli 的相关证据。

他说，临床医生使用了覆盖这些疑似病原体的抗生素治疗 Bertrand，之后孩子的状况改善，后续测序也不再检测到这些微生物。这是他对一个复杂个案的叙述，而不是对诊断或治疗方法的受控比较。

Might 描述 Bertrand 随后回家以及家人的一次旅行。演讲时，他说一项由 NIH 资助的 NGLY1 缺陷临床试验即将开始；这一说法反映的是当时的计划，并不说明后来的结果。

他最后邀请计算领域研究者参与生物医学自然语言处理和更好的知识图谱建设。他的核心观点是：当答案尚不明确时，研究可以确定下一个问题，并为未来决策产生证据。