Isomorphic Labs 希望在人体验证之前用计算机设计药物

Max Jaderberg 说，药物开发的一大问题是，毒性或其他失败可能要到候选药物进入患者试验后才显现。他希望在这一阶段之前增进理解，将更多发现和设计工作搬到计算机上。

Elad Gil 介绍 Jaderberg：他是 Isomorphic Labs 总裁和创始团队成员。Isomorphic Labs 获得 Alphabet 支持，从事 AI 驱动的药物设计。Jaderberg 此前在 DeepMind 从事机器学习工作。

在 DeepMind，Jaderberg 研究过生成模型、语言模型、深度强化学习和游戏项目。他说，到 2018 至 2019 年，他希望将这些方法用于更重要的问题，而不只是展示 AI 能做到什么。

AlphaFold 的早期结果让团队相信，深度学习可以在有意义的生物学领域泛化。Jaderberg 说，改变药物设计方式的目标需要一家汇集多学科人才的专门公司；Isomorphic Labs 因此在 2021 年前后成立。

Jaderberg 回顾了自己的工程背景，以及在 AlexNet 出现前后开始的计算机视觉博士研究。他从事图像识别和文本检测，创办了一家计算机视觉公司，并在向 Demis Hassabis 寻求投资后加入 DeepMind。

Gil 问，为什么科学知识、药物形式、时间和支出都增加了，药物批准数量却大致持平。Jaderberg 给出一个解释：药物开发长期高度依赖经验性试错，研究人员必须反复制造和测试分子，才能看到实际结果。

历史上，一些药物通过观察发现，其作用机制直到后来才被理解。Jaderberg 说，生物学和分子设计涉及庞大的高维空间；在有限的时间和资金下，实体筛选限制了研究人员能够探索的范围。

在他看来，许多相对容易的发现已经被找到，而沿用相同流程更难解决复杂问题。Gil 问，行业发展年限、监管和官僚化是否也导致进展缓慢，并区分了科学和组织层面的解释。

Jaderberg 认同文化和持续创新能力很重要。他问，研究如何获得规模经济：一个药物项目的经验，怎样让团队更快开发下一个？他将许多现有项目描述为定制的科学研究，可迁移的经验有限。

他提出的替代方案是共享 AI 平台，吸收不同项目中有关疾病生物学和分子设计的经验。他希望积累的数据和模型改进能够跨药物项目产生复利；这是公司的战略，并非后续每个项目都会成功的已证明保证。

Jaderberg 说，前沿 AI 和药物发现的交叉领域相对较新，很难找到现成专家。Isomorphic 分别招聘优秀 AI 研究人员、生物学家和化学家，然后努力建立各学科相互学习的文化。

Gil 描述了自己过去的一个基因组学团队，大约每五名机器学习人员配一名领域科学家。Jaderberg 说，类似比例可能适合某些核心 AI 建模项目，但前提是领域专家足够了解数据和指标，能防止团队优化误导性度量。

Jaderberg 说，公司既需要研究模拟模型的人，也需要将推理模型适配生命科学领域的人。他随后描述公司的核心目标：尽可能将药物设计和对疾病生物学的理解搬到计算机上。

他说，制造分子并通过实体检测进行测试既耗时又昂贵。他的目标是让预测模型足够准确，以支持更多计算机内的设计迭代，类似其他领域的计算机辅助设计。

他以 AlphaFold 的蛋白质结构预测为例，说明模型如何加快流程中的一部分。他说，Isomorphic 将实验精度作为内部建模目标；要在药物发现的许多不同问题上达到这一精度，仍然是目标。

Jaderberg 预计，更好的模型能让研究人员在现实世界中制造和测试更少的候选物，提高被选候选物有效的概率。Gil 问，漫长开发流程中究竟有多少可以实际搬到计算机上，尤其是临床部分。

Jaderberg 概述了发现阶段、临床前动物研究和临床试验各阶段。他认为，临床失败带来了大量成本：候选药物进入患者试验后可能暴露出意外毒性、结合非预期靶点，或以有害方式影响预期靶点。

他认为，机会在于患者接触药物之前理解疾病生物学、细胞和潜在影响，而不只是预测哪个分子结合哪个靶点。更多预测工作旨在帮助筛选；这段对话并未证明预测可以取代临床试验。

被问及训练数据时，Jaderberg 说，现有公共和行业数据库可能很有价值，但也可能是过去药物项目产生的、有偏差的数据。Isomorphic 也自行生成数据，寻求更有利于泛化的数据分布。他称观察到了令人鼓舞的数据规模效应，但没有在这里给出详细结果。

Gil 指出，小鼠实验结果往往无法转化到人体，并问公司如何获得有关人体副作用的数据。Jaderberg 说，动物研究是不完善的替代指标，并引用大鼠预测人体临床毒性的约 30% 这一数字，同时指出估计取决于所选研究。

Jaderberg 建议探索结合实验室测量、AI 模型、类器官、器官芯片和合成人体组织，以改善人体毒性预测。他强调，由于临床试验数量有限，临床数据也有限。这些方法被作为研究机会提出，而不是已确立的安全测试替代方案。

Jaderberg 说，药物设计模型由公司内部构建，公司也认为拥有专有数据有价值。由于实验平台种类繁多、难以独自构建，公司还与合同研究组织和其他企业合作。

Gil 问及自动化湿实验室和反馈循环。Jaderberg 说，公司一直与自动化实验室合作，并支持缩短实验周转时间，但化学反应或细胞培养等等待存在物理极限。他希望建模能减少研究人员需要等待这些周期的次数。

期望的分工是更多预测在计算机上完成，实体实验用于验证。Jaderberg 明确表示，评估新假设仍需要现实世界测试，最终也必须确定治疗在人身上是否有效、安全。

Jaderberg 说，Isomorphic 不出售或授权模型本身。公司将引擎用于自主出资的药物项目，也用于与制药或生物技术伙伴合作；伙伴能够带来疾病领域专长和长期未解决的难题。

公司的内部项目聚焦肿瘤、免疫和炎症。Jaderberg 说，设计引擎旨在跨疾病领域、靶点类别和治疗形式工作，但采访并未证明它在所有领域表现同样好。

他希望研究可能影响多个下游疾病的机制。在癌症领域，他以 Revolution Medicines 报告的一种 KRAS 抑制剂为例，说明共同驱动因素；他也指出，针对这些靶点开发药物很困难，肿瘤可能演化出耐药性。

Gil 将癌症治疗与 HIV 治疗作比较，询问联合使用多种药物的可能性。Jaderberg 说，单个药物可能存在毒性或相互作用，使联合用药变得困难。Gil 补充说，测试组合也会增加可能的试验数量，以及招募足够参与者的难度。

Jaderberg 希望，更精确的分子设计最终能产生避免有害相互作用、同时影响生物通路中多个靶点的药物组合。他将其描述为未来可能性，而不是这些组合已经被证明安全或有效的证据。

Gil 提出一个观点：监管是否相对于潜在收益过于重视安全。Jaderberg 回答说，患者安全必须始终居于核心，同时可接受的风险可能因疾病和可用选择而异。

他对比了几乎没有其他选择的晚期癌症患者，以及因程度较轻的慢性疾病接受治疗的人。他希望设计更好的分子最终能提高安全性和成功率，进而可能改变监管讨论，但他说这一差异需要随时间得到证明。

被问及 Isomorphic 何时开始首次临床试验时，Jaderberg 拒绝给出日期。他说，公司正在开发药物、扩大临床团队，并希望尽快让患者受益；他没有报告已完成或正在进行的试验。

被要求预测何时能治疗大比例癌症时，Jaderberg 没有给出日期或比例。他说，如果五年内对疾病的预测性理解，以及设计更精确、毒性更低分子的能力没有显著改善，他会感到失望。他补充说，药物开发仍需要多年。

Gil 转向长寿话题，引用了通过基因干预延长线虫、果蝇和小鼠寿命的例子，询问如何看待人类延寿。这些动物例子是他提问的依据，并非人类能够获得同等延寿效果的证据。

Jaderberg 说，减少重大疾病可能影响寿命，而与年龄有关的慢性问题也会侵蚀生活质量。例如，即使一个人还能活很多年，骨骼和肌肉力量的下降也可能降低行动能力并带来进一步影响。

Gil 区分了寿命和健康寿命，即健康生活的时期，并描述了两者同时增加的动物衰老模型。Jaderberg 说，研究人员既可以缓解缩短健康寿命的疾病，也可以研究衰老的基础过程；他没有估计人类可以延寿多少。