一升海水里的病毒,比地球上的人还多

原标题There Are More Viruses in a Liter of Seawater Than People on Earth

哥伦比亚大学病毒学家 Vincent Racaniello 与 Lex Fridman 聊海洋尺度的颗粒计数、mRNA 疫苗,以及为什么说话时故作确定,造成的伤害比病毒还大。

VRVincent Racaniello嘉宾
频道
Lex Fridman Podcast
发布
2021年9月1日
视频
3:28:40
阅读
27 分钟
原文
英语
在 YouTube 打开
往下滚动阅读时,视频会缩到右下角继续播放。字幕跟随阅读语言。
阅读语言共 2 种语言可读
由 AI 从英语原文翻译。打开“对照原文”可以逐段核对。
摘要

30 秒看懂

Vincent Racaniello 是哥伦比亚大学的微生物学家,也是《This Week in Virology》播客的联合主持人。他和 Lex Fridman 聊了三个小时,从海洋里的 10^31 个细菌病毒,一路讲到 mRNA 疫苗的设计。他把 RNA 病毒看作靠错误阈值生存的创业公司,解释了为什么让人很快倒下的病原体走不远,并认为疫苗和自然感染都会筛选变异株,但都不会制造突变。全篇的主线与其说是为某款产品辩护,不如说是呼吁大家在公开场合权衡证据,别假装那场漫长的实验已经做完了。

  1. 1一升近岸海水里的病毒,比地球上的人还多Racaniello 在开课时就会讲这组数字:海洋中约有 10^31 个细菌病毒,每秒钟发生 10^23 次感染,每天约 20% 到 40% 的海洋细菌被杀死。
  2. 2他认为,放在杯子里的病毒颗粒不是活的。它可以几年都无所作为,除非进入细胞;只有被感染的细胞,才会变成一座活的、能制造病毒的工厂。
  3. 3RNA 病毒生活在错误阈值上,像创业公司一样它们尽可能快地突变,却又不至于灭绝,所以换宿主的方式,就像创业公司转型那样。DNA 病毒所处的位置比这个阈值低数百倍,更像慢而保守的大公司。
  4. 4杀人太快的病毒传不开SARS-1 有一半以上的感染者住进了医院,排毒高峰出现在他们被隔离之后;SARS-2 则在出现症状之前就开始排毒。澳大利亚兔子身上的黏液瘤病毒,致死率从 99.2% 降到了较低的水平,原因是蚊子需要活着的宿主。
  5. 5Racaniello 有很长一段时间认为,RNA 太脆弱,没法注射。后来他看到脂质纳米颗粒能黏在油腻的细胞膜上,把能产生融合前稳定化刺突蛋白的 mRNA 送进去。他说,自己当时很怀疑,结果是他错了。
  6. 6疫苗和自然感染都会筛选变异株,但都不会制造突变后来在关注变异株里看到的那些变化,在 2020 年初的测序数据中就已经以极低的频率存在,只是在等待免疫压力。
全文

按章节阅读完整文稿

01

一升近岸海水里的病毒,比地球上的人还多

Lex Fridman 开头引用了 Vincent Racaniello 在病毒学第一堂课上常用的一个数字:一升近岸海水里的病毒,比地球上的人还多。《自然》上一篇题为《以数字看微生物学》的文章估计,全球约有 10^31 个病毒,海洋中每秒发生 10^23 次感染,每天有 20% 到 40% 的细菌细胞被清除。Racaniello 是哥伦比亚大学微生物学与免疫学教授,也是《This Week in Virology》播客的联合主持人。他说,学生走出教室时都很震惊,这正是目的所在。他澄清,10^31 这个数字只是海水中的细菌病毒,是根据世界各地的颗粒计数统计出来的。

他说,这些海洋颗粒的总质量,超过地球上所有大象总质量的一千倍。把它们首尾相接排成一列,能一直延伸到 2 亿光年之外。它们每秒都在击穿细菌,把有机物重新倒回水里,支撑着海洋学家所说的生物地球化学泵:细胞死亡、下沉、被代谢,其中很大一部分以二氧化碳的形式释放出来。Lex 把这称为大规模屠杀的机制。Racaniello 耸耸肩,说这只是实际发生的事,而且速度也并不统一。有的病毒循环只要二十分钟,有的要几周;每秒的速率,不过是统计同一时刻有多少颗粒在工作。

为了解释病毒为什么这么多,他把时钟拨回了几十亿年前。他推测,地球冷却之后最早出现的有机实体中,就有病毒,或者与之非常相似的东西:短小的自我复制分子,放到今天看来就像 RNA。它们裸露在外,十分脆弱,所以大概从来长不大。之后出现了蛋白质,再后来出现了细胞,DNA 取代 RNA,成为保存长基因组的方式。他认为,最早的酶之一是逆转录酶,也就是把 RNA 拷贝成 DNA 的蛋白质,后来由他以前的老板 David Baltimore 与 Howard Temin 共同发现。细胞出现以后,那些自我复制的分子就溜了进来,找到了合适的原料池,偷来蛋白质做外壳,并学会了离开。他的同事 Dickson Despommier 把病毒称为撬保险箱的人:造一个保险箱代价高昂,撬开它却很便宜。“没有规划,也没有想过什么,”Racaniello 说,“它就这么发生了。”

02

复杂生命等来的,是线粒体

Lex 想找到从细菌走向有组织生命的那个“神奇时刻”。地球在很长一段时间里只有单细胞生物,他问,如果要设计一颗行星,什么最难。Racaniello 的答案是能量。细菌会形成群落和生物膜,但膜中的每个细胞仍在做同样的事情。皮肤、眼睛和大脑的细胞则是另一套本事,细菌从来没有学会。“细菌产生的能量,不足以做到这一点,”他说。

按照这个说法,转折点是一个细菌进入了古菌体内并留了下来,成为线粒体,也就是细胞的动力工厂。能量有了富余,宿主就能变得更复杂,我们今天称为真核生物的谱系由此起飞。Racaniello 特意说明,这个想法来自英国进化生物学家 Nick Lane,后者在能量假说上做过实验研究,这个想法并非他自己的。此后,故事中已有的前细胞复制子就有了更丰富的内部可以入侵,所以他认为,地球上的一切都被感染过。这些病毒大多感染不了我们。需要留意的是生活在我们身边的哺乳动物和鸟类:蝙蝠约占哺乳动物物种的 20%,啮齿动物约占 40%,鸟类则不断把流感病毒传回给人类。

03

放在桌上的病毒颗粒并不是活的

被问到病毒的定义时,Racaniello 故意拖延。他说,一上来就讲定义,人们就关掉了;先讲数字,他们才会留下来。教科书上的说法是“专性胞内寄生物”:病毒会占用宿主原本用来供能和造东西的资源,而且离开细胞就无法复制。这和前面说的很多病毒有益,放在一起颇为别扭。他提醒 Lex,定义只是便于研究的人为构造,不是什么真理的揭示。冥王星曾经是行星,后来就不是了。

他自己的看法分两个阶段。往一个杯子里装满病毒颗粒,它们会在那里放上好几年,感染力慢慢下降,什么看起来像生命的事情都不做。如果有一个进入了细胞,细胞就变成病毒工厂,而那个被感染的细胞是活的。细菌芽孢是一个有用的对照:它同样处于休眠,直到加入水和营养才会恢复,但它分裂时不需要进入另一个细胞。人们说“病毒”时,脑子里想的是病毒粒子,也就是 virion,所以他不肯把那个东西称为活的。一旦进入细胞,它就被拆解了;新产生并离开细胞的颗粒,又会变回惰性。

进入细胞看上去像是在耍花招,其实并非如此。细胞表面带有各种营养物质和信号的受体,一旦有东西结合上去,细胞往往会把它吞进去。病毒恰好能与之契合,于是就滑了进去。Lex 想到了特洛伊木马。Racaniello 承认这个比喻,随即又收了回来:病毒并没有欺骗谁,它只是在搭便车。他提醒学生要小心拟人化。拟人化有助于理解,但一旦开始给病毒安排动机,就会出问题。人们说变异株之所以出现,是因为抗体在筛选它们。他说,这是个不错的假设,但可能还有别的因素在起作用。

04

RNA 病毒像创业公司一样,生活在错误阈值上

地球上几乎所有其他生物都用 DNA 保存遗传信息。有些病毒仍在使用 RNA,它们是 RNA 世界的遗留,但 Racaniello 并不把它们当成化石看待。在他看来,它们是我们身边最成功的病毒,比如 HIV、流感病毒和 SARS-CoV-2。DNA 病毒同样可以非常成功。他指出,每个人身上都带着疱疹病毒。它们之所以不上新闻,只是因为它们保守而缓慢。

从机制上说,关键在于复制的质量。他说,RNA 病毒处在错误阈值上:复制时,能产生的突变已经到顶了,再多就会灭绝。DNA 病毒所处的位置比这个阈值低数百倍,这个差距在实验室里是可以测量的。RNA 聚合酶没有校对功能,所以每一轮复制都会带入错误。这对保持基因组完整来说是糟糕的做法,对适应环境却极为高明。洞穴里的一只蝙蝠体内,携带的是数百万个略有差异的冠状病毒基因组,其中某一个,或许恰好能适应人体。

Lex 给出了商业上的类比,Racaniello 接了过去。RNA 病毒就是创业公司:大多数改动都会失败,只要有一个存活下来就够了。DNA 病毒则像 IBM 和谷歌:体量大、行动慢、复制成本高,还满是官僚习气。核酸从来不会长时间裸露在外,它要么被蛋白质包裹,要么被偷来的脂膜裹住,膜上长满能结合细胞的刺突。植物病毒和真菌病毒是例外。酵母的细胞壁很难穿透,所以这些病毒往往只是搭着细胞分裂的便车。植物病毒则搭乘吸食汁液的害虫,或者搭上被污染的农业机械。

05

杀人太快的病毒走不远

被问到一种既迷人、又可怕、还很美的病毒时,Racaniello 把这几个形容词拆开来回答。作为病毒学家,他并不感到恐惧;人的因素总是更乱。最可怕的例子是狂犬病。未接种疫苗的情况下,它几乎 100% 致死,每年仍夺走约 7 万人的生命,多数是通过野狗传播的。它也是少数在暴露之后仍然有效的疫苗,因为病毒沿神经上行需要很长时间。在医疗条件薄弱的非洲部分地区,埃博拉的病死率可达 50% 到 90%。传到美国的病例都得到了较好的处理。现在已有埃博拉疫苗,它是在 2013 至 2015 年西非疫情(病例约 2.5 万例)期间,在几千人身上测试的。这两种病毒都不擅长长途旅行。狂犬病需要咬伤才能传播。埃博拉患者病得太重,没法四处走动,在聚会上把病毒散出去。

这就是他对那个哲学问题的回答:为什么不存在既极度致命、又极易传播的病毒?可以对比 SARS-1 和 SARS-2。SARS-1 有一半以上的感染者最终住进了医院,排毒高峰出现在他们已经被隔离之后。遏制几乎只是病情严重的副作用。SARS-2 则在任何人察觉不适之前,就已经在鼻咽部大量复制,很多人始终没有任何感觉。“如果感染的致死性太强,你就根本不是一个好的传播者,”Racaniello 说。在他看来,传播是病毒面临的最强选择压力之一。找不到新宿主,你就是一家会倒闭的创业公司。

最干净的实验并非思想实验。19 世纪,澳大利亚猎人引进欧洲兔子,因为本地兔子跑得太快,猎人难以射中。引进的兔子数量猛增,达到数百万只。当局随后释放了黏液瘤病毒,它是另一种兔子身上的痘病毒,靠蚊子传播。第一年,99.2% 的兔子死亡,剩下的 0.8% 带有抗性。之后的年份里,病毒本身的致死性下降了,因为活得更久的兔子,给蚊子留下了更多把感染传下去的时间。宿主和病毒都延续了下来。Racaniello 说,这几乎是我们唯一一个干净的野外实验,能观察致死性与传播力如何相互拉扯。

06

SARS-1 本该是世界错过的预演

冠状病毒的名字来自电子显微镜下的轮廓,看上去像日冕,仅此而已,没有什么神秘之处。它们有包膜,表面有刺突,内部装着 RNA,是已知最长的 RNA 基因组:SARS-CoV-2 约 3 万个碱基,一些近缘病毒可达 4 万个。20 世纪 60 年代,有两种人类冠状病毒被发现,症状只是轻微的感冒。2003 年,一种严重的呼吸道疾病在中国开始传播:11 月起始,直到 2 月才对外公布,而那时它已经在四处扩散。这种疾病蔓延到 29 个国家,感染约 8000 人,之后才被控制住。广州的活禽市场、果子狸,以及乡下洞穴里的蝙蝠,串起了传播的线索。后来,研究人员在一个洞穴中找到了能拼装出 SARS-1 的全部片段。这是蝙蝠冠状病毒能传染人类的第一个明确证据。

Racaniello 认为,世界本应做好准备。一些团队开始研发疫苗,做到了小鼠实验阶段。也有人开始研发抗病毒药。但制药业已经没有可以用来推销产品的疾病了,美国国立卫生研究院(NIH)的评审则认为,由于病毒已经消失,这些资助风险太高。“人们真是太短视了,”他说。后来进入三期的口服抗病毒药 molnupiravir,其实五年前就已研发,却从未用于人体。2012 年的 MERS(中东呼吸综合征)从阿拉伯半岛的骆驼身上传到人,几乎没有持续的人传人,它又是一次被忽视的警报。然后就是 2019 年。SARS-2 的基因组与 SARS-1 相差约 20%。它仍能结合 ACE2,刺突看上去也相似,但有足够多的氨基酸发生了改变,足以改写其生物学特性;而动物模型仍无法重现人类身上的那种分化:多数为轻症,约 20% 为重症且病程长,还有一些人死亡。

过去,RNA 病毒研究的一个实际障碍是,RNA 不能像 DNA 那样随意编辑。1979 年,Racaniello 在麻省理工学院做博士后,他从 David Baltimore 那里接到一项任务:当时针对病毒的重组 DNA 研究暂停令刚刚解除,于是让他把脊髓灰质炎病毒做成 DNA 拷贝,看它能否启动感染。脊髓灰质炎病毒只有 7500 个碱基。他把它克隆进质粒,花了一年时间给它测序,那种方法如今只要十五分钟。之后,他把 DNA 导入细胞,病毒就出现了。这套方法后来成了流感病毒、冠状病毒以及其他一切病毒的范本。2020 年 1 月,中国一公布 SARS-2 的序列,各实验室很快就合成了 3 万个碱基的 DNA,并拯救出了病毒。剪掉一个基因,再把 DNA 放回去,就能知道这个基因是可有可无,还是致命的。限制因素不在技术本身。SARS-2 属于 BSL-3 级病原体,并非每个实验台都能接触完整的病毒。疫苗研究则用不着完整病毒,刺突蛋白本身就够用了。

07

五代疫苗,都在贴近真实病毒和可控之间做取舍

Lex 原先的判断是,让文明彻夜难眠的,应该是流感病毒家族。Racaniello 承认这段历史,随后从机制上做了对比。两个病毒家族都有包膜和刺突。流感病毒的 RNA 是负链,并被切成八段,所以同一个细胞里的两种病毒可以交换片段,组合出免疫系统从未见过的大流行毒株。冠状病毒则只有一条很长的正链 RNA,核糖体可以立刻翻译。有些流感毒株是致命的,1918 年那次就在其中;2009 年源自猪的大流行传播性很强,但死亡人数相对较少。滨鸟会持续为流感病毒保留一个储备库。即使人类有了完美的疫苗,也无法把流感从海鸥身上清除。

最早的流感疫苗听起来仍像是民间土法。Jonas Salk 在 20 世纪 40 年代为美国陆军工作,他用 10 到 12 天大的鸡胚培养病毒,收集约 10 毫升液体,用甲醛处理,然后把这堆残骸注射进人体。当时细胞培养还没有成为可用的工具,所以鸡蛋就是工厂,今天仍在使用。化学灭活之后留下的抗原,已经和真正的病毒颗粒相去甚远。这也是现在灭活流感疫苗的效力最高只有约 60% 的原因之一,这个数字指的是防止发病。试验中的效力,是根据症状统计的,而症状只有患者自己能感受到,再加上 PCR 确认。Lex 指出,培养方式会改变谁去报告嗓子疼。Racaniello 同意,这个数字比表面上看起来更模糊。

20 世纪 50 年代,出现了可复制型减毒活疫苗。Max Theiler 把黄热病病毒在数百个鸡胚中传代,每十代在小鼠或猴子身上检测一次,直到传过 200 多代之后,他得到了一种不再致病、却仍能训练免疫系统的病毒。麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗也沿着这条经验路线做了出来。失败的例子是 Albert Sabin 的口服脊髓灰质炎疫苗:给药方式很优雅,肠道免疫力很强,但病毒在肠道内发生了基因回复突变,并会随粪便排出。20 世纪 60 年代和 70 年代,一些接种疫苗的儿童的家长,就是被这种排出的病毒感染了脊髓灰质炎。大约每 150 万剂中有一例,美国每年有八到十名儿童因此瘫痪。公共卫生界把它称为根除这种疾病可以接受的代价。Racaniello 回头看,并不这样认为。

后来的几代疫苗更加精确。载体疫苗选用一种能感染人、却不会让人生病的病毒,有意剪掉其中的危险基因,再接入抗原,例如腺病毒或水疱性口炎病毒,它们携带的是埃博拉或冠状病毒的刺突。Racaniello 认为,十到十五年后,大多数癌症都可能用靶向病毒载体来治疗,同一套工具也能为单基因疾病补回缺失的基因。DNA 疫苗是把质粒上的一个基因注射进去,目前还没有获批用于人类的产品,不过有一种用于马的西尼罗病毒 DNA 疫苗。核酸思路随后转向了 RNA,这就引出了第五代。

08

脂质纳米颗粒让注射 RNA 成了可用的疫苗

Racaniello 当初并不相信。他的整个职业生涯都在和 RNA 打交道。他开玩笑说,你要是用错了方式,它就会断掉;你的手上全是能把它咬碎的酶。2020 年之前,各家公司就已经摆弄多年实验性的 mRNA 疫苗。当他们说要拿 SARS-2 来试的时候,他认为这种分子太不稳定。解决办法是脂质纳米颗粒,一种油腻的小囊泡,Moderna 和辉瑞花了多年时间,在小鼠身上优化它的配方。油脂会黏住油脂。细胞膜是油腻的,颗粒与细胞相碰、被吞了进去,整个过程中并不涉及受体。Lex 说,这就像用一把油脂做的锤子撬保险箱。Racaniello 同意,它居然能成功,实在惊人。

进入体内后,mRNA 被翻译成刺突蛋白,免疫系统把它记录为记忆。疫苗中的刺突并不是病毒上那台融合机器。两个氨基酸的改变把它锁定在融合前的形状,它因此无法把细胞拉到一起融合,这一调整来自结构生物学。mRNA 本身几天就消失了,蛋白质最多只能维持几周。这比 DNA 有优势,因为 DNA 可能进入细胞核并长期留存。注射部位是三角肌深处,不注入静脉。在给小鼠注射人类剂量一千倍的情况下,纳米颗粒出现在了每一种组织里。Racaniello 说,按人用剂量,大部分物质留在肌肉里,其他部位只有少量。

他指出,短期危害通常会在头几个月里显现出来:某些疫苗引发心肌炎,与阿斯利康疫苗相关的血栓,还有少数人出现吉兰-巴雷综合征。几百万剂之后,这些信号已经为人所知,而且很罕见。更难回答的是长期尾部的问题。Lex 把它比作往咖啡里加 Splenda:味道太好,于是让人觉得以后一定要付出代价。Racaniello 不会拿一句口号来兑现这张支票。如果有人告诉你,新冠疫苗没有任何长期影响,“他们没法这么说,因为他们还没有做那个长期实验。”五十年或六十年,才算得上长期实验。你能做的是权衡。他说,新冠损伤的不只是肺,最让他害怕的是对认知的影响。录制时,长新冠已经确有其事,人们观察到的时间是六到八个月,持续多久还不清楚。

09

对未经检验的安全性说得太满,最耗损公众信任

Racaniello 并不假装医学的记录干干净净。1955 年发布的第一代 Salk 脊髓灰质炎疫苗,因为灭活过程出了差错,几个月内就让几百名儿童瘫痪。家长们依然给孩子接种,因为当时每年夏天都会有 3 万名儿童瘫痪。后来的活疫苗,在证据已经出来之后仍然不断造成少数病例。他旁听过这些家庭提起的诉讼。他说,第一次失败本可以避免,第二次本该让这款产品下架。“这会摧毁公众的信心。”他不认为这些故事还会影响 2021 年的局面,因为大多数人根本没听过。他讲这些,是因为同样的机制还可能再次运转。Lex 在开场时就点出了恐惧的另一面:有人怕病毒,有人怕政府。他还说,教条式的笃定加上社会对立,从长远看,比任何病毒都更有破坏力。

谈到 Anthony Fauci 时,Lex 先堆砌赞扬,然后再逐条指控。新型大流行中的领导工作很难做。沟通仍然在三个方面出了问题:语气让网上的人觉得不真诚;在没有人是全新病毒权威的情况下,以权威自居;对令人不快的溯源假说(包括实验室泄漏)公开得太少。口罩、检测、封控,以及疫苗保护的持久性,2020 年初都还是未知数。Lex 认为,把这些说成定论,就是在消耗信任。他最深的反对,在于结果:公众对科学的信任明显下降,而科学正是让社会走出困境的工具。即使失败是集体性的,最高层的人也要承担这笔账。

Racaniello 的回答范围更窄一些。据他所知,数据是公开的:美国食品药品监督管理局(FDA)的规定要求公开临床试验结果,如果有什么被隐瞒,那么他也会被蒙在鼓里。他认为,大规模造假往往会在不同试验之间的矛盾中暴露出来,有点像伪造登月比真的登月还难。他长期不喜欢让公众健康依赖营利性公司,还幻想过由高薪的非营利疫苗研究机构来承担这件事。Lex 亲历过苏联那套替代方案,他说,资本主义有一个难看的优点:它会解雇无法交付成果的人。两人都认为,美国医疗是监管、补贴和政治搅在一起的一团乱麻,而政治本不该进入诊室。Racaniello 补充了一个他觉得奇怪的现象:疫苗和抗病毒药承受了阴谋论的火力,而一些副作用说明书写得更糟的日常药物,几乎没人过问。

10

抗病毒药给得太晚,就没用了

伊维菌素是一种非常安全的抗寄生虫药,每年服用一次就能预防河盲症,却成了一场文化战争。Racaniello 披露,他的妻子在默沙东工作了二十年,参与过这种药的研究。疫情早期,一项澳大利亚的细胞培养研究显示,它能明显抑制 SARS-2,但这个浓度是批准的人用剂量无法达到的。这种药会结合大脑中的受体,要服用十倍剂量,就得先做安全性研究。他希望做一项像样的随机试验,并提到当时有一项 4000 人的研究正在招募。医生如果开出这种超说明书用药,他并不反感。但他不会假装知道它有效。生产也是一团乱麻:伊维菌素很难合成,所以要靠默沙东拥有的一种细菌发酵来生产。曾经有两名员工偷走了菌株,被捕入狱。你没法像放大在罐子里合成的分子那样,放大它的产量。

羟氯喹的科学失误则更为清楚,它还连累了其他老药再利用的研究。它阻断的是内吞途径,这条途径的 pH 下降有助于许多病毒从囊泡中逃逸,所以它在肾细胞里抑制 SARS-2 也就不足为奇,因为肾细胞只有这一条通道。人的肺细胞在表面还有第二条通道,这种药并不阻断那条路径,所以病毒会绕开它。Racaniello 说,一个错误的细胞培养结论,推动了之后很多政治争论。HIV 抗病毒药和其他老药再利用的化合物,也经历过类似的坎坷。更深层的时机问题是共通的。人们往往在喘不上气的时候才想到抗病毒药,那时的问题已经是炎症,而不再是病毒。病毒载量在出现第一个症状后约三天内就会急剧下降;住院时才用的抗病毒药,包括瑞德西韦在内,往往已经太晚。单克隆抗体也遵循同样的时间表。理想的情况是:一次 15 分钟的阳性检测结果出来的那天,就吃上一颗药,嗓子还有些发痒。

即使是一种好的口服药,本身也算不上策略。molnupiravir 在三期试验中看起来很有前景,它是一种一直搁在架子上的药。Racaniello 警告说,如果它成了唯一的口服抗病毒药,耐药性几个月内就会出现。HIV 和丙肝的治疗让这个领域学会了同时使用两到三种药物。与此同时,资金都投向了疫苗:他提到一项涉及 Fauci 的高层决策,把大约 240 亿美元投向了疫苗,原因是一针可以保护多年,而药丸需要反复服用。他认为,这一押注让检测、口罩和早期抗病毒药在第一年的资金不足。

11

免疫会筛选变异株,却不会凭空制造变异

Joe Rogan 因为说疫苗会给突变株施加选择压力,受到了不少批评。Racaniello 希望先把动词用准。病毒一直在突变,没有任何疫苗或药物会让它们突变。无论来自接种还是感染,免疫反应都会施加选择:如果某个颗粒能逃过抗体,它就会胜出。流感每年都是如此。2020 年初的测序数据里,就已经以很低的频率存在着后来在关注变异株中见到的那些变化。在数百万人获得免疫之前,这些变化并没有受到筛选,这些人群主要是通过感染获得免疫,也有一部分通过接种。之后,Alpha 毒株大约在 11 月于英格兰流行起来。如果停止接种,感染同样会进行这种筛选,而且出现重症的几率高得多。他指出,有些人在感染新冠康复后又接种了一剂疫苗,结果产生的反应能覆盖当时流行的每一种变异株,比单纯接种两剂还要广。对他来说,这证明了经过合理设计的广谱疫苗是可能的,流感研究人员也在押注刺突那个相对不变的茎部。

检测是他认为被放弃的另一项廉价手段。PCR 检测的是病毒 RNA 片段,经过逆转录和循环扩增之后才能看到,它并不直接检测有传染性的颗粒。循环阈值(CT 值)是一个连医生都会搞混的坑:CT 35 说明 RNA 很少,CT 10 则说明载量很高。他说,样本中低于大约一百万个拷贝时,人就没有传染性。早期政策把所有阳性者都隔离起来,这是错误的,而且十四天的隔离时间比排毒持续的时间还长;十天就够了。典型的病毒曲线在感染后四到五天达到峰值,通常在出现症状之前,然后在三四天内迅速下降。抗原检测改为检测蛋白质,可以直接放在药店里卖。哈佛大学的 Michael Mina 在 2020 年主张推广每天使用、成本不到一美元的纸条检测:连续两次阳性,就待在家里。但这种检测从未大规模生产。Racaniello 认为,下一次疫情的第一周就该开始使用廉价的抗原检测,哪怕制备抗体需要在动物身上花上几周,而 PCR 不需要这段时间。

他说,传播主要靠空气。说话时会喷出飞沫:大颗粒会落下,小颗粒能飘到大约 30 米远,而且通常携带的病毒较少。感染剂量尚不清楚,可能至少需要几千个颗粒。大约 80% 的传播来自 20% 的感染者。科罗拉多大学对学生拭子做了六个月的检测,发现大部分 RNA 拷贝集中在 15% 到 20% 的人身上。这就是为什么一个房间里待两小时可能是安全的,另一个只是穿行而过的地方却未必安全。口罩的数据比疫苗的数据更薄弱,因为无法做干净的人体攻毒试验,所以这个领域主要依靠家庭流行病学、只针对飞沫的材料测试,然后才是模型。Daniel Griffin 的工作估算是:口罩带来 50% 到 60% 的效果,保持距离再带来约 30%,但这些都只是估计。在 Racaniello 的讲述中,政治上的伤口出现在 2020 年 1 月:美国疾控中心(CDC)和世界卫生组织说口罩没用,之后又改口,却没有承认自己说错了。“这对口罩是致命的打击。”

12

把风险与收益摆出来,让人自己做决定

Lex 问,该如何看待 Sam Harris 与 Bret Weinstein 之间的公开争论:前者认为不接种疫苗是不负责任的,后者则更关注长期未知的风险,以及伊维菌素。Racaniello 的准则是:对话是健康的,斩钉截铁的结论则不然,因为它们暗示了一种你并不掌握的知识。长新冠有证据支持;而当时,关于疫苗长期伤害却没有同等的证据。用假设性的风险去吓唬人,同时淡化一个有记录在案的后遗症,在他看来这不是公平的辩论。把犹豫的人都说成蠢人,同样不可取,人们只会更加固执。比较好的做法是冷静地摆出账本:这是安全性概况,这是收益,这是我自己的做法,你来决定。哥伦比亚大学要求在校内工作或学习的人接种疫苗,他认为这是雇主的一项选择,并非什么教士式的戒律。如果有人听完之后仍想服用伊维菌素,他说,那也没关系。

为了接受这次采访,他取消了一期《This Week in Virology》的录制。疫情之前,节目会轮流讨论许多病毒;他想把这些内容重新放回节目里,原因是它们很有信息量,与疫情是否结束无关。每周三晚上,他在 profvrr 这个账号下直播,直播进行到三十分钟时,就会有数百个问题堆积起来。Lex 引用了加缪的《鼠疫》:一座被封闭的小城,暴露出人性中最好和最坏的一面;还有那位在救治他人的过程中,从自身生死之忧中解脱出来的医生。Racaniello 的说法更简短:一种微小、看不见的病毒,能让地球陷入瘫痪,不光是靠杀人,还靠撕裂人这种动物所依赖的社会纽带。2021 年 8 月的机场看上去几乎恢复正常了,而前一年的纽约安静得瘆人。他仍然认为,大多数人都想帮忙,包括那些研发疫苗的实验室工作人员。

给年轻人的建议并不是什么五年规划。他父亲希望他当医生,但他对照顾病人没兴趣,于是大学毕业后选择了实验室工作,因为他喜欢科学,而且每一步都会引出下一步。保持好奇,否则你会觉得无聊。对那件已经不像工作的事情保持热情。他对学生说自己热爱病毒,这听上去有点病态,但他指的是病毒的出现方式和运作机制,与死亡人数无关。被问到生命的意义时,他拒绝作答,只说:意义并不存在。生命是一场意外,是化学反应中罕见的风暴,他怀疑宇宙其他地方是否也有生命。有感知能力是个例外:我们可以服药,把一部分选择压力挪开。他不去思考自己的死亡。端粒会缩短,永生是吸血鬼的故事,而细菌只是一袋袋会分裂的化学物质,对此毫无利害关系。在 Lex 的结束语中,阿西莫夫有最后一句:科学积累知识的速度,快过社会积累智慧的速度。

同频道的其他文章

3:36:56EN
Lex Fridman· 2026年9月16日播客Psychiatry Has Never Found Its Penicillin主持 Lex FridmanHistorian Andrew Scull tells Lex Fridman why the field can ease symptoms, has never cured a major mental illness, and keeps paying for overconfidence with patients' lives.Mental HealthPublic HealthNeuroscience
5:15:51EN → 简体中文
Lex Fridman· 2026年8月26日播客 · 2 人对谈DHH 没有亲手写一行 Omarchy Quattro 的代码嘉宾 DHH · 主持 Lex Fridman与莱克斯·弗里德曼一次充满怀疑的对话过去十三个月后,Rails 的创造者讲述了 Opus 4.5、一群编码智能体(Agent)和一个一分钟的 Linux 安装器,如何结束了他一凿一凿手写 Ruby 的时代。编程智能体Vibe Coding智能体工程+3
3:12:58EN → 简体中文
Lex Fridman· 2026年8月12日播客 · 2 人对谈一个冷水澡,二十位冠军:Khabib Nurmagomedov 是如何炼成的嘉宾 Khabib Nurmagomedov · 主持 Lex Fridman在马哈奇卡拉的一间学校体育馆里,七十个人共用一个淋浴间,而且只有冷水。Martial ArtsCombat SportsCoaching+3
3:46:18EN → 简体中文
Lex Fridman· 2026年7月28日播客 · 2 人对谈抽掉奴隶制,就没有美国内战嘉宾 Gary Gallagher · 主持 Lex Fridman1860 年,美国奴隶主名下的奴隶价值,超过了全美所有铁路和工厂的总和。Political PhilosophyLeadershipHistory
3:51:47EN → 简体中文
Lex Fridman· 2026年6月30日播客 · 2 人对谈46% 的皇帝被暴力推翻,帝国照样延续下来嘉宾 Anthony Kaldellis · 主持 Lex Fridman历史学家 Anthony Kaldellis 与 Lex Fridman 一起走过 2200 年的罗马史,并主张我们所说的拜占庭,其实就是罗马本身。Political PhilosophyGeopoliticsLeadership
2:53:42EN → 简体中文
Lex Fridman· 2026年5月29日播客 · 2 人对谈月亮一直在下落,却总也落不到地球上嘉宾 Biggest Mysteries in Physics · 主持 Lex Fridman费米实验室(Fermilab)物理学家 Don Lincoln 在与 Lex Fridman 的对谈中说,物理学的历史就是一部统一的历史;反物质(antimatter)、暗能量(dark energy)和万物理论(theory of everything)依然远在我们能做的实验之外。Quantum MechanicsScience CommunicationPhilosophy of Science