所谓的“肥胖基因”，从来就不是肥胖基因

MIT 计算生物学小组的负责人 Manolis Kellis，在与 Lex Fridman 的第三次对话中，一开始就拒绝给出一个简单的答案。他说，每一种人类疾病，都是现代科学中最难的问题之一，因为疾病和基因组、大脑、免疫系统、癌症一样复杂，而且随着彼此逐渐清晰，每一张图谱都在变得更加精细。一个世纪以来，标准流程的方向恰好相反：先在酵母、果蝇或小鼠中敲除一个基因，弄清它的功能，然后再逐步向哺乳动物推进，最后才到人类。一旦在人类身上定位了一个基因座，人们就去查模式生物的注释，然后宣布这个问题已经弄清楚了。

这条流程已经颠倒过来了。过去十年左右，人类遗传学发生了变革，如今反过来在推动基础生物学。科学家通过扰动来了解系统；工程师早已知道他们是怎样造出这台机器的。自然选择已经把这场实验进行了几十万年。每个人都从父母双方继承了约 600 万个多态性位点，就是 600 万次微小的扰动。大多数什么作用也没有。Kellis 认为，那些真正起作用的，解释了为什么两个双胞胎到 93 岁时仍然长得相像，也解释了为什么我们其他人并不如此。

人类群体的规模够不够大，是一个统计效力的问题：等位基因 A 和等位基因 B 的均值相距多远，以及每一个分布的方差有多紧。样本量已经足以发现许多效应很强、分布很窄的遗传效应，这只是部分令人鼓舞，因为这些强烈的扰动，往往正是疾病的基础。遗传学真正提供的是一个等位基因系列：同一个基因上有许多命中位点，频率和效应大小各不相同，因此即使某个具体患者并没有携带最初的突变，也能读出这条通路。

过去的谜题是系谱，以及通过家族追踪的孟德尔式基因。新的谜题则是一个巨大的基因型与表型矩阵：成千上万甚至数十万没有亲缘关系的人，数百万个变异，并且越来越多地从电子健康记录中获得数百种性状。计算机科学家想对整个矩阵做卷积处理。生物学家想通过实验逐层剥开它：先按细胞类型，再逐个细胞。Kellis 的赌注是两者同时做：覆盖几十个脑区、数百名捐献者、数百万个细胞的单细胞图谱，然后把这些碎片拼回到一条电路里。

Fridman 问，哪些疾病最需要弄清楚。Kellis 把这个问题分成两把尺子。一把是生活质量：阿尔茨海默病可能要多年才会致命，但它会掏空患者和家庭；2020 年的 COVID-19 疫情在同一把尺子上同样重要，它夺走了工作、住房，还有让人保持完整的社交圈子。另一把尺子是死亡人数，这更容易量化。他列出美国每年的数字：心脏病约 650,000 人，癌症 600,000 人，事故 167,000 人，下呼吸道疾病 160,000 人，阿尔茨海默病 120,000 人，然后是中风、糖尿病和代谢性疾病 85,000 人，流感 60,000 人，自杀 50,000 人。那一年，新冠已经攀升为第三大死因，超过了 100,000 人，而且仍在上升。

这两个排名并不一致，也都不是干预图景的全部。车祸会上新闻，自杀往往不会。社会层面的杠杆，比如价格能反映其对医疗系统真实成本的更健康的廉价食品、更多的同理心、教育和支持，都能减少自杀和他杀。运动和营养仍然是社会能改变的最大因素之一。每种疾病也都混合了遗传和环境。Kellis 把阿尔茨海默病的遗传度估计在 79% 左右：仅凭遗传就能解释大部分发病情况。其余 21% 确实存在，比如认知锻炼、社会交往、读书、学习外语、跑步，但有一个上限，这些习惯无法突破。

他认为，理解遗传成分，并不是放弃环境因素。遗传学提供的是进入机制的途径。如果你能改变机制，有时就能抵消环境的作用。这项工作的意义在于找到那些阀门，它并不宣判人们注定会被自己的基因组困住。

Kellis 用一个巨大的脂肪浴缸来比喻肥胖。大众讨论只盯着两个开口：脂肪从饮食进来，从运动流出。这是人人都熟悉的进出平衡。他提醒 Fridman，任何热力学系统都有三项，而不是两项：输入的能量、输出的能量，以及损耗的能量。第三项就是热量。在生物学中，这就是产热（thermogenesis），而且它受到调控，可以开启或关闭。代谢则是同一个浴缸上的第四个维度：它决定能量被燃烧还是被储存的速率，并告诉你阀门在哪里。遗传学则是找到这些阀门的途径。

同样多出来的一个卡路里，既可以以白色脂肪的形式储存，也可以在脂肪细胞内部直接燃烧成热量。这是同一个细胞分叉口上的两个方向，一个人往哪个方向走，在很大程度上是由基因决定的。Kellis 认为，脂肪的公众名声并不应得。脂肪会隔离多余的脂质，否则它们会在循环中造成损害。它也能直接燃烧这些热量。天冷的时候，棕色脂肪正在做实实在在的生理工作。重点是：饮食和运动确实有用，但它们只是几个旋钮之一，基因组则指向其他旋钮。

一个效应很强的突变，看起来像是一个显而易见的药物靶点。Kellis 想要的恰恰是相反的解读。每一项遗传关联都需要两个条件：这个基因必须影响疾病，而且群体中仍然存在这个基因的变异。有些基因重要到哪怕微小的改变也会让人死亡。这些基因身上没有现存的变异，因此从不会出现在全基因组关联分析中。这并不能证明它们无关紧要；它恰恰说明，它们无法容忍任何突变。你可以按一个基因携带的变异有多少来排序。那些几乎没有变异、又与任何可测成人性状都无关联的基因，他怀疑是早期胚胎致死基因：由于携带者根本活不到研究的时候，我们很难测量它们的表型。

Kellis 注意到，精子表达着成千上万种与游动几乎无关的蛋白质。他的解读是质量控制：蛋白质折叠是一个早期的失败信号。如果这个小东西已经出了问题，下游很可能还有更大的问题。哺乳动物在新生儿身上投入了巨大的资源，因此进化出了一套在最初几个月里快速失败的过滤机制。在个人层面，这非常残酷；但从进化的资源策略来看，它是自洽的。借助医学，人类有时能挽救那些在过去会夭折的携带者；但如果某个突变在孕早期就无法存活，我们依然永远看不到它。

干预的逻辑由此而来。你观察到的是：变异作用于基因，乘以基因作用于疾病。一个很大的 GWAS 命中，可能是对一个几乎不影响疾病的基因施加了大力推动，也可能是对一个能大幅影响疾病的基因施加了微小推动。你想用药去作用的，是第二种：它对疾病具有因果作用，但只被进化留下的变异轻微推动。在药物层面，你能把一个基因推高 70%，而自然界只容忍了 2% 的变动。那些戏剧性的孟德尔式命中，往往是你没法推得那么远、否则会把其他一切都毁掉的基因。

遗传学总在给 Kellis 带来一些他并没有问过的联系。他说，在自己的基因组里，最糟糕的特征之一，是对年龄相关性黄斑变性（AMD）的易感性，这种病会逐渐丧失中央视力。他的绝对风险并不高：约为 8%，而平均水平是 6%，但背后的基因让他很震惊。在关联被绘制出来之前，AMD 一直是个谜。这些命中都集中在补体通路（complement pathway）上，这是一个免疫模块，也就意味着一种眼部疾病有着眼科学界未曾预料到的免疫基础。

补体再次出现在精神分裂症中。小胶质细胞是在大脑中巡逻的免疫细胞，它们按照“用则留，不用则除”的规则修剪突触：活跃的连接保留，闲置的连接被清除。如果修剪的时机出了偏差，精神分裂症的风险就会上升。同一组免疫基因如今既与一种眼部疾病有关，也与一种精神疾病有关，而且很快还会与一种神经退行性疾病有关。Kellis 喜欢说，他的免疫系统正被征用，去承担全身各处的各种工作。

他的团队参与建立的 Roadmap 表观基因组计划，绘制了跨组织的活跃基因调控元件图谱：早期版本涵盖 27 种组织和样本，以及数十种表观遗传标记；后来的 EpiMap 则包含 833 种组织，并针对 540 种疾病做了富集分析。把疾病变异叠加到这些图谱上，大多数结论看起来都很符合常识。过敏和 1 型糖尿病等免疫性状，富集在 T 细胞、B 细胞和造血干细胞中。2 型糖尿病只在一个样本中富集：胰岛。血压的信号落在左心室增强子上，而不是代谢或应激回路中。身高富集在胚胎干细胞增强子中，这正是一个发育性状应该发挥作用的地方。炎症性肠病则同时点亮了免疫细胞和消化细胞，恰好对应其名称中的两个词。

阿尔茨海默病则不然。他们拿到了七份不同的脑样本，结果没有发现任何富集。“我们的脑子简直要疼死了，”Kellis 说。这些样本大多是神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞，所以遗传学显然并不作用于这三类细胞。大脑中的第四大类细胞是小胶质细胞：一种常驻的单核细胞，带有 CD14 等表面标记，是血液和脂肪中巨噬细胞的近亲。重新计算后，阿尔茨海默病在小胶质细胞中出现了极大的富集，而在其他脑细胞中则没有。这个结果的用处在于提供一个起点，并非风险评分：用该细胞类型中的通路去筛选分子，然后做小鼠实验，再进入临床试验。这也意味着，免疫学家必须走进阿尔茨海默病的会议室了。以前他们都在另一栋楼里办公。

Kellis 的实验室有意同时研究许多种疾病。MIT 较早就把动物学、细菌学和病毒学并入同一个生物学系，因为 DNA、RNA 和蛋白质之间的中心法则（central dogma），让生命成为一个统一的学科。Kellis 说，遗传学正在对疾病做同样的事。心血管疾病、神经退行性疾病、免疫疾病和癌症，过去分别住在不同的楼里，因为你得先理解组织本身。人类遗传学不断揭示出错误的组织，因此墙壁正在倒塌。免疫学家应该属于阿尔茨海默病研究，神经学家应该属于代谢性疾病研究。他的团队走到遗传学指向的地方。

在他看来，疾病的“万物理论”是一种必然，而非浪漫的附加品。精神分裂症所需的基因组电路，与阿尔茨海默病、代谢、免疫疾病和癌症所需的电路是同一套。他把动态规划当作计算机科学中同一思想的版本来讲：共享的子问题只解一次。在每一栋疾病大楼里都配一个电路小组，各自重新解决整个基因组的接线问题，是一种浪费。应当由一个小组负责所有的接线，而疾病专家则是它的用户，并且这个接线小组自己也必须使用自己绘制的图谱。他把这叫作“吃自己的狗粮”。他举例说，微软的 Excel 和 Word 用起来顺手，是因为研发它们的人天天都在用。电路也是如此，不能造出来、交付了就撒手不管。

这就是为什么一个名为“计算生物学”的实验室，在他的叙述中仍然是一个生物学实验室。计算是方法，研究对象仍然是生物学，只是以基因组的方式进行。如果分析流程不是早已存在于某个人的脑子里，这样组合化、并行化、充满噪声的实验是不会被设计出来的。传统的单基因生物学作为后续研究，并没有过时。一旦 IRX3 和 IRX5 摆在桌面上，他希望掌握单基因文献里的每一条事实。但你不能把那些文献当作进入多基因疾病的门径。

Kellis 说，从无知走向药物的路径，并不是每个基因配一个博士后。疾病的多基因性太强了。如今的工作是分阶段、并行地进行，覆盖数千个基因。第零步是关联本身：对于孟德尔式效应，依靠家系；对于多基因效应，依靠庞大的无亲缘关系矩阵。得到的是一个基因组区域，而不只是一个基因。大多数人会忽略这一区别。

他们之所以会忽略，是因为 93% 的疾病相关变异并不影响蛋白质。人类基因组大约有 20,000 个基因和 32 亿（3.2 billion）个核苷酸；其中只有 1.5% 编码蛋白质。基因区域确实有富集，但只有约三倍，这意味着仍有 93% 的命中位于编码序列之外。内含子中的一个变异，可能会与附近基因一起被转录，随后被剪掉，与该基因毫无关系。真正的靶标可能远在一百万个核苷酸之外。你不能把一个基因座归到最近的基因上，然后就宣称电路研究完成了。

第一步是作用组织，借助这些表观基因组的富集来判断。这个领域的救命稻草在于收敛性：数百个阿尔茨海默病变异会坍缩到少数几个过程上，比如脂质代谢、免疫细胞功能和神经元能量代谢。精神分裂症则坍缩到兴奋性神经元、抑制性神经元、突触修剪和钙信号上。散布在基因组各处的命中位点，结果都指向钙信号蛋白。只盯着一个基因的实验室，看不到这幅图景。你必须看整体的负荷。

第二步是找到连锁不平衡（linkage disequilibrium）区块中的因果变异。染色体在 PRDM9 引导的重组热点处发生重组，因此变异是成块遗传的，一次就是几十个，仅 FTO 肥胖区块中就有 89 个常见变异。第三步是因果变异所破坏的基序（motif），也就是调控上的“词”。第四步是过去与之结合的因子。第五步是靶基因，依据四条独立线索：物理接触（类似 Hi-C 的折叠）、遗传关联（eQTL，即表达数量性状位点）、跨 833 种组织的活性关联，以及用 CRISPR 进行的因果扰动。第六步是这个基因实际做什么。

2007 年，与肥胖最强的遗传关联落在了 FTO 上，即脂肪量和肥胖相关基因。实验室研究了它多年。他们证明 FTO 编码一种 RNA 修饰酶，并围绕表观转录组学与体重建立了一套解释。Kellis 的团队在 Melina Claussnitzer 带领下，推翻了这个故事。这些变异位于 FTO 的一个内含子中，但它们并不指向 FTO 本身。它们控制的是 IRX3 和 IRX5，这两个基因距离分别为 600,000 和 120 万（1.2 million）个核苷酸。几年后，在一次会议上，一位同行把他介绍为 2015 年最令人沮丧的论文的作者。制药行业原本很满意，觉得该基因座中的某个基因就是答案。这篇论文却说，答案可能是一个远在别处的随机基因。

这个区块中的 89 个常见变异都与肥胖有关。全局富集指向间充质干细胞增强子：这些祖细胞在刚决定命运的最初几天里，会选择发展成储存能量的白色脂肪，或是发展成燃烧能量的棕色和米色脂肪。约 42% 的欧洲染色体携带储存脂肪的倾向，这很可能是在走出非洲并经历冰期的过程中被选择下来的，因为额外的储备能帮助人们在更北的地方生存。预测的因果 SNP 是 rs1421085，一个 T 到 C 的改变。T 位于一个富含 AT 的基序中，这个基序由抑制因子 ARID5B 结合。ARID5B 位于一个 12,000 个核苷酸长的超级增强子上，让 IRX3 和 IRX5 保持关闭。把 T 换成 C，基序消失，抑制因子无法结合，增强子被唤醒，IRX3 和 IRX5 随之升高。

这两个基因是产热与脂质储存之间的一个总开关。它们升高时，产热停止，能量被储存。在不同人之间，IRX3 和 IRX5 与脂质代谢呈正相关，与线粒体生物发生呈负相关。线粒体是内共生来的细胞器，其余 13 个基因仍在驱动电子传递链。Kellis 本人是纯合携带者，他从父母双方都继承了风险等位基因。在食物匮乏的世界里，这是优势：他可以少吃，也能过得下去。在热量充裕的世界里，他就是那个会变胖的人。大多数人能拧动的耗散旋钮，他却拧不动。

一旦摸清了这条电路，你就可以在 ARID5B、SNP、IRX3 和 IRX5、产热，或者在储存与燃烧机器之间的发育选择上进行干预。论文中他们做的是极端版本。他们从风险供体和非风险供体中取出原代脂肪细胞，用 CRISPR 在 32 亿（3.2 billion）个核苷酸中编辑掉那一个核苷酸。肥胖型与瘦型的表达模式像开关一样翻转了。Kellis 喜欢说，这篇论文讲的是一个比特的信息，即 C 还是 T，而 32 亿（3.2 billion）个核苷酸仍在等待。

要找到远距离靶标，仍然需要湿实验室的几何学。Kellis 把 Hi-C 比作一碗面条：用胶水固定折叠，切开，让邻近的末端重新连接，然后对嵌合连接点进行测序。红色与蓝色粘在一起，意味着这些位点在三维空间中相互接触，即使它们在染色体上相距很远。拓扑结构域就是这样显现出来的。遗传关联问的是：在某个 SNP 上携带 T 的人，与携带 C 的人，IRX3 的表达是否不同。活性关联问的是：跨 833 种组织，增强子和基因是否同时开启。扰动则是同一个问题的因果版本。

CRISPR，他提醒 Fridman，原本是一种细菌的适应性免疫系统。细菌在躲过一次病毒感染之后，会把一段战利品式的片段存入 CRISPR 阵列；下一次同样的基因组出现时，一种由 RNA 引导的酶就会把它切断。酸奶行业在努力让发酵剂更能抵抗病毒时发现了这一系统。Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier 等人把它改造成了一种可编程的切割工具。切割和同源修复早已通过锌指蛋白和 TALEN 实现，但每一个靶向地址都需要一个蛋白质工程团队。CRISPR 的革命在于向导：你在电脑上敲入一段 RNA 即可。失活的 Cas9 保留了靶向能力，却去掉了切割功能，因此你可以把激活因子或抑制因子对接到增强子上，而不必切断染色体。Kellis 在课堂上开过一个玩笑：先是基因组破坏，然后是一摞恰好带着你想要的序列的创可贴。

一次处理一个基因座，无法完成 120,000 个疾病 SNP 的研究。第一个工业化答案是机器人技术：成千上万块板，成千上万种分子，每孔一个。第二个是大规模并行报告基因检测（MPRA），由包括 Tarjei Mikkelsen 和 Eric Lander 在内的人发展起来，并被许多团队使用：DNA 微阵列在约 450,000 个点位上合成约 150 个碱基的片段，将它们放入一个共同的质粒中，然后在同一个试管里读取 10,000 个增强子假设，即风险与非风险。Sharpr-MPRA 用于提高分辨率。HyDRA 跳过合成，直接从基因组中切开染色质，测试约 7,000,000 个片段。来自前博士后 Alex Stark 的 STARR-seq，让增强子成为它所激活的转录本的一部分，因此你可以把元件和输出一起测序。

第三种技术是单细胞 RNA 测序。最早用的是 384 孔板，然后是液滴：一条通道走细胞，另一条通道走带条形码的微珠，在油水分隔的小室里打破细胞，然后测序。下一代则抛弃了芯片：把一百万个细胞解离下来，随机投入 100 个瓶子中，加上条形码；倒出来，重新混合，再加一次条形码；如此再来一次。三次各选 1/100 的选择，就能得到一百万条独特路径。每个细胞都会被它所走过的路线标记。Kellis 称之为一个很漂亮的计算机科学想法。每个样本约 2,000 美元，就能得到 10,000 个细胞、每个细胞数千个基因的数据；单细胞数据很嘈杂，计算机科学家会把它们汇总起来。

从一份解离的脑样本中，实验室现在可以拆分出数万个细胞：一半用于 RNA，一半用于 ATAC-seq（开放区域测序），两者都达到单细胞分辨率。表达与调控因此可以配对，并在数百万个细胞中，跨 230 万（2.3 million）个增强子和 20,000 个基因进行关联。833 种大块组织已经是很大的规模了，1000 万个细胞则是另一个量级。在一年之内，Kellis 的团队从人脑中生成了这么多细胞：约 1,500 人，十几个脑区，涵盖精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化（ALS）、亨廷顿病、创伤后应激障碍、自闭症、双相情感障碍，以及健康衰老。

这些图谱已经在改写一些流行的说法。小胶质细胞过去的含义是“大脑的免疫细胞”，一句话就能说完。如今它们分解成了约十种亚型，每一种都有各自的表达程序，在阿尔茨海默病和精神分裂症中扮演不同的角色。星形胶质细胞也不只是星形胶质细胞：不同脑区的表达差异很大。近期进化出的新皮层，和更古老、更偏爬行动物式的结构，走上了通往同一种疾病的不同道路。一篇正在撰写的精神分裂症论文，用同样的单细胞和编辑工具来论证：四个主调控因子把兴奋性神经元、抑制性神经元、突触修剪和神经发育连接起来，而这两个过程过去是分开研究的。与 Goodyear 实验室合作的一项代谢研究，正在观察运动和饮食之下，六到七种组织之间的细胞间信号，其中免疫细胞和脂肪细胞干细胞正在重塑这一电路。

阿尔茨海默病本身也有地理分布。它始于一个很小的区域，即内嗅皮层，然后扩散到海马体，最终覆盖整个新皮层。每一个被侵袭的区域，都会带走一种认知功能：先是定向，然后是短期记忆，再是长期记忆。患者的衰退，正是这种解剖学上的推进过程的可见化。该团队正在按照细胞、脑区和人，对其预测病理的能力进行排序，从而把每个基因放到一条时间线上。现实的利害关系在于时间差：在出现第一次认知损失之前的大约十年里，疾病就已经在发展。尽早看清这条路径，就能在还有可挽救的东西时，获得诊断、预后和生物标志物。

事后遗传学过去还漏掉了第三类变异树。常见变异在全人类中共享；罕见变异只属于你所在的那一支物种；体细胞变异在受精卵形成之后才出现，因此身体，尤其是大脑，是一种镶嵌体。基于孔板的单细胞 RNA 测序成本高，但转录本丰富度足以推断一个细胞所表达的数千个基因中的突变。这样，基因型与表型就可以在同一个细胞内相遇。常见、罕见和体细胞的命中，几乎点亮了三组不同的通路。体细胞突变指向神经元能量代谢和少突胶质细胞功能，这些在常见变异中几乎没有出现。Kellis 说，这大概是因为这些效应太强，进化无法把它们当作现存的多态性容忍下来。它们只能作为私人的、终生的意外存在。

这些能量代谢通路，与人类这个物种的某些奇特之处相关。与近亲相比，每个人类脑细胞都更节能，脑细胞的数量也多得多，而新的富含能量的食物又为这座工厂提供了燃料。代价是氧化损伤：一座高功率的思想工厂，连续运行几十年，其碎屑清理有时跟不上，这是晚年神经退行性疾病的一条路径。免疫系统同样不寻常。稠密的社会、黑死病和其他大规模死亡、饥荒，以及冰河时期，给人类免疫施加了其他物种从未经历过的选择压力。代谢也很特别。人类能跑马拉松；在 Kellis 回忆的一次耐力比赛中，先累垮的是马。

寿命是第四个变量。近代人类的长寿在邻近物种中没有先例，而晚发性疾病正是搭着这份长寿的便车到来的。他的汽车比喻很直接：把一辆车从每小时 70 英里改装到 120 英里，是零件的问题；要提到每小时 400 英里，就得重新设计整车。他猜测，人体是为活到约 120 岁而进化的，小的改变可能让人活到 150 岁。把健康状况推进到八十、九十甚至一百多岁，你就会碰到工程问题：额外细胞分裂带来的癌症、阿尔茨海默病、代谢疾病、再生能力，而这些都不是进化当初签约要解决的问题。

Kellis 希望药物开发者能把一种区分用得更好，这种区分他们在一个方向上已经很熟悉，但在另一个方向上用得还不够。脱靶副作用是指一个针对基因 A 的分子却作用于基因 B。靶点副作用则是分子完全按照设计去作用，但作用本身带来了副作用。这个基因具有多效性（pleiotropic），即有多种作用方式，所以一个能帮助疾病通路的 70% 敲低，也会伤害其他通路。这就是为什么最强的 GWAS 基因可能是最糟糕的药物，而那些适度、明确属于因果节点的基因，反而可能是更好的靶点：轻轻一推就够了，网络的其余部分依然完好无损。

在他看来，下一步干预应当落在网络层面：多输入、多靶点的调控，承认布线是稠密的，并轻推系统从一种状态转向另一种状态。递送方式也必须与之匹配。合作者 Ron Weiss 的合成生物学构建物，能感知自己是处于肿瘤细胞、免疫细胞还是基质细胞之中，并且只在那里激活；其他的元件可以调校到肝、心或神经元。结合细胞类型特异性的增强子，药物就不再是全身性的泛滥。肿瘤微环境中的逻辑门，在实验室中已经开始运行。

把这些拼在一起，你就得到他所说的系统医学：根据你特有的常见、罕见和体细胞标记组合进行诊断；根据你的暴露、生物标志物和当前状态进行干预；使用能在特定细胞中调节特定通路的工具。目标不仅是把某人从疾病拉回正常，有时还要把他从正常推到更好的状态。尚未完成的清单包括：用于化学的生成模型、作用于 DNA 和 RNA 的分子技巧、用于预测的电子健康记录、在三类变异树上加权的多基因评分，以及 Fridman 曾与 Bob Langer 讨论过的那类细胞类型递送。Kellis 说，从发现到治疗的历史滞后时间，先是约 50 年，然后是 40 年、30 年、20 年，现在约为 10 年。他认为，现在已经投入使用的大量发现工具，将在未来几年带来对人类生物学最戏剧性的操控。被问到他们最初研究的某些疾病能否被治愈时，他没有绕弯子。“绝对可以。绝对可以。只是时间问题。”