胚胎冷冻 30 年仍能存活，Until 想让器官不再与私人飞机赛跑

Sarah Guo 小时候的愿望清单上有心灵感应、意识上传，还有让人类的时间静止下来。她不觉得最后那一项能当成一份职业。Until 的联合创始人兼 CEO Laura Deming 却还是在做这件事。公司的长期目标是可逆的全身冷冻保存（cryopreservation），用于医疗休眠：把临终的人暂停下来，直到能治愈的关键疗法出现。近期的工作则更具体：可逆地冷冻保存单个人类器官，让移植病人不必与时间赛跑，也能拿到器官。

开场白里已经包含了 Deming 将要展开的科学框架。水结成冰时会膨胀，而组织对此承受不了。存在一个温度，低于它冰就不再形成；如果在不产生冰晶的情况下降到这个温度以下，就能安全地保存很长时间。人类胚胎已经冷冻保存了 30 年，之后解冻，用于开始怀孕。这套办法本身能不能用已经不成问题，关键是能不能放大到实际规模。

Deming 执着于那些看上去应该有人去做、却没人去做的问题。她成长的时候，长寿显然是最典型的例子。衰老并没有被完全认定为一种疾病，所以这类研究看起来不被认可，原因更多出在分类上，技术上的原因反倒在其次。在许多生物体中，寿命已经能够延长；这一点放到人类身上能走多远，目前还不知道。Guo 上学的时候，甚至还没有把衰老当作一个值得考虑的概念。

Deming 是在新西兰在家上学长大的，没有上过正规的生物课。小时候，她曾设想人人都活到十岁，然后按时死去。按这个设想，她的父亲大约八岁，母亲大约七岁。她后来发现，令人惊讶的事实是：我们并非都会撞上一个硬性的年龄然后停下来。没有人知道是什么决定了我们能活多久。如果十岁死亡是确定的，长寿看上去就像一道无法撼动的限制。正是这种不确定，让背后的机制值得去探索，她一路通过实验室工作、麻省理工学院，以及蒂尔奖学金（Thiel Fellowship）追了下去。

Longevity Fund 的起点，是她把研究人员的话当了真。她问这个领域的人，瓶颈在哪里，大多数人都说拿不到足够的资金。十几岁时，她就决定把钱送到那些本该拿到钱的项目手里；风险投资只是后来给这件事起的名字。在那段最初的工作之后，冷冻保存让她觉得是自己见过的最好的问题之一：反事实影响（counterfactual impact）很大，技术上的乐趣十足，在社会上的名声却有些古怪。看清这个问题，就是从零到一。她无法想象把接下来的十年投到别的事情上。

联合创始人 Hunter Davis 总是第二天就带着从第一性原理推出的答案回来。大多数写冷冻保存入门材料的人，都会引用文献，他却重新推导了统计力学的基本定律，把它作为你应该掌握的基础。他们第一次通话时，Deming 提出了这个想法，他说得不多；后来他承认，自己当时并不买账。他花了几天时间研究冰形成的相关事实，做粗略估算，然后回来说：这件事似乎在可能的范围之内，与他最初的直觉相违背。

按 Deming 的说法，Until 的目标是一种新型的重症救治。转移性黑色素瘤是最有代表性的例子。在一年之内，联合免疫疗法就把预期生存期从 6 到 9 个月，变成了约一半患者能活过十年。一年的时间，决定了病人是死于眼下的疾病，还是能活到关键疗法出现。目前还没有办法让生物学时间按下暂停键。她想要的是一辆通往未来的救护车：把临终的人先休眠起来，直到疗法出现。最早的用途时间并不长，只需覆盖一段临床试验的窗口期。Davis 的岳父患有晚期癌症。后来出现了能治疗这种癌症的疗法，但它是在他已经不符合条件之后约两个月才问世的。

全身可逆冷冻保存，是这件事长期的技术意义。Guo 问起其他用途，比如跳到未来去看一看，或者去火星。Deming 认为的限制来自社会，而不来自技术。人是通过身边的人来定义自己的，你没法把所有人都带上。拿来消遣的时间跳跃，要求你用眼下的社会关系去赌一个不确定的远方。去火星这件事，有没有这项技术都可能发生。在她看来，这种方法起初只对极端情况有意义，也就是如果不这样做，病人就真的会死。

冰不会像开关一样，在某一个温度突然打开。它的形成是随机的：先是随机成核，再逐步扩展。从技术上看这是有利的，因为可以调节这些速率，进而调节结冰的概率。在成核区间里停留得越短，就越有机会几乎不产生冰。Until 的思路是尽量避免结冰，不去靠保留一部分冰晶来做保存。冰之所以有害，是因为水结冰会膨胀，组织承受不了这种膨胀，会造成很大的膜损伤。

存在一个温度，低于它冰就不再形成。从 0°C 一路降到这条线，低温生物学一般认为它大约在 −130°C。在不产生冰的情况下越过它，就能保持相当长的时间。人类胚胎的冷冻保存纪录超过 30 年，之后复温，用于成功的妊娠。我们现在也常规地对人体组织做可逆冷冻保存，包括只有几百个细胞的完整微小个体。从第一性原理看，即使是在单个细胞的尺度上，让分子运动全部停下来、再随机恢复，过去也显得荒唐。但我们知道它是行得通的。Guo 的反应是外行人的典型反应：科学家已经试过，而且成功了，那问题就只剩放大规模。

放大规模意味着要解决血管系统的问题、材料性质互不相同的问题，还要让化学物质能灌入、排出，并且足够快地导入和导出热量。低温生物学界已经把器官尺度的问题，从无人涉足的荒野中带了出来。Greg Fahy 做了玻璃化保存的奠基性工作。John Bischof 的团队，以及 Fahy 更早的工作，都证明了：肾脏可以做可逆的冷冻保存，然后复温，再移植到一只没有其他肾脏的大鼠体内，大鼠大约一个月后就能恢复正常功能。Deming 说，在哺乳动物器官的尺度上，这个问题在学术上现在已经是可以攻克的。

Guo 参观了 Until 的实验室，很惊讶那里看上去更像是一群工程师在研究如何让某样东西快速、安全地复温，而不像一个治疗项目。Deming 一直想解释，为什么这恰恰是关键所在。工程难度和生物学难度，可以在一定程度上互相置换。但并非 100%：生物学问题依然存在，有些答案可能是否定的。不过，更好的工具会让生物学问题变得更容易，而这种杠杆在生物学里很少见。

温度是她最为着迷的概念性杠杆。物理学家花了几个世纪才发明出它：一个可以测量的量，能压缩分子运动，在纳米尺度上几乎相当于时间的相对流逝。调节温度，就能用上真正有用的物理工具箱。几乎没有其他生物学问题能让你这样做。具体来说，降温和复温的速率，决定了你需要加入多少冷冻保护剂来抑制冰的形成。这个浓度要尽量低，因为冷冻保护剂有毒。速率越快，在危险区停留的时间越短，需要的化学药剂就越少。如果能瞬时控温，就完全不需要冷冻保护剂；但对大器官来说，这并不是默认情况，因此组织毒性永远无法完全消除。Guo 在实验室里举的例子，就是日常版本的同一道题：如果一个器官复温不均匀，就改变加热装置的表面积与体积之比，或者重新分配热量。设备换了，生物学还是那个生物学。

公司同时推进两条线：一条是把保存和复温做到人类器官的尺寸；另一条是整只大鼠的可逆休眠，把肾脏上的经验引入整只动物，并开展只针对大鼠的工作。Deming 不会给全身可逆冷冻保存定一个近期的日期。路线图比公司刚成立时清楚多了，前几步走得也比她想象的快。最大的未知数是大脑：全身方案会造成怎样的损伤，又能做到多高的保真度。这仍然是有待探索的神经科学问题。

在一个宏大的科学目标上，时间线还不明确，但只要第一款产品足够清楚，招人就容易得多。移植病人常常因为时间对不上，错过已经在路上的器官。捐献者一出现，器官就会迅速失效。Deming 说，器官是我们所知最宝贵的资源之一，几个小时就会耗尽。医院会包下私人飞机，把外科医生送上去，取回器官，再火速赶回来。接受移植的病人则一直带着寻呼机，只能待在移植中心两小时车程的范围之内。Until 的第一款产品，是让器官的时间暂停，你想等多久都可以。这是近期目标：尽快进入研究和临床。

器官项目同时也是一场证伪检验。如果你谈全身可逆冷冻保存，却连器官的物流都改变不了，那么长期的路线就绕不开这一关。做不到这一点，就不是那个适合去做长期目标的公司。Deming 喜欢有一个清晰的标准，用来判断这项技术在这个尺度上是否可以攻克。如果声称全身保存有 100% 的把握，那就成了吹牛者，也招不到人。他们能展示的是模型：为什么认为这件事在可以研究的范围之内，以及他们正在测试什么。优秀的人一开始都会持怀疑态度，因为直觉告诉他们这行不通；然后，他们看到了违背这种直觉的数据，便开始从第一性原理出发重新推导，并改变看法。

被问到如果 Until 成功了，移植会是什么样子，Deming 从病人的生活讲起。你要等待一台会改变人生的手术，却没有确定的日期，这就是 Guo 所说的手术中心的“软禁”。配型往往是在最后一刻才完成：有人去世，器官出现，工作人员四处打电话，找能赶到医院的人。他们合作的一位移植外科医生，用一句话概括了这种情况：让时间不再是一个变量，整个范式就变了。外科医生就不必在刚飞过去的当晚就动手术。生态系统里的每个人，都能有时间做出最好的决定。她说，仔细想想现在这套系统是怎么运转的，大家居然都这样运作，实在令人惊讶。

如果器官尺度的工作在学术上已经可以攻克，那它为什么一直得不到支持？Deming 的看法是：缺的是资源。可逆的器官冷冻保存，拿不到放大规模所需的资金。她很感激先驱们，尤其是 Greg Fahy。在很长一段时间里，玻璃化保存并不是人们关注的方向，他仍然努力让人们认真对待它。全身冷冻保存至今仍很难被理性地讨论：人们要么热爱到不加质疑，要么因为沾上了科幻色彩而心生畏惧。她说的“反模因”，指的就是这类话题。她过去做投资的直觉，就是专挑这类地方：听起来古怪、难以认真去想，却又没有相称的技术壁垒。长寿研究曾经处在那里，现在轮到冷冻保存了。

过去五年里，长寿研究在学术界和消费者中都变得更加主流，Guo 指出两者是有关联的。Deming 希望冷冻保存也能得到同样的好运：下一代的教授可以放心地选择神经组织，或者与全身保存相近的工作，不必为此感到羞耻，也不必担心失去经费。只要人们能公开地做这件事，又有人愿意付费，资金就会跟上。被问到还有哪些被忽视的问题时，她从审美的角度作答。她想把分子世界呈现出来，让人们真正能够接触它：色彩丰富，有点像幼儿园的教具，不像教科书里那些扁平的三角形和箭头，那些图在概念上根本讲不通。如果这样做能起到教育作用，那也很好。理由在于它本身很美，就像第一次看到一棵树：复杂、分形，光线穿过枝叶。这样的世界“影像”，大多数人并没有机会看到。