95% 的药物项目都会失败，Daphne Koller 押注机器学习（machine learning）能改写第一个决策

Daphne Koller 与 Sarah Guo、Elad Gil 一起做客《No Priors》，她的身份是 Insitro 的创始人兼 CEO，这家公司用机器学习服务于药物发现。她的起点并不在湿实验室（wet lab）。她说，1990 年代中期，机器学习研究者手里的数据“挺乏味”，例子之一是把文本分到 20 个新闻组。生物学的数据则更有意思：科学家开始在多份样本中，测量整个基因组的基因活动。她循着数据走进了这个领域，后来才真正爱上了科学本身。

在斯坦福，她带的是一个她自己称作“分叉式”的实验室。一半的人做核心的机器学习工作，在传统计算机科学的会议和期刊上发表；另一半人做核心的生物学，在《自然》《细胞》和《科学》上发表。她的大多数计算机科学同事并不知道她在做生物学，她的大多数生命科学同事也不知道她坐在计算机科学系。她说，这是一种分裂的双面生活，而且相当有趣。

Gil 花了半个小时，才找到她那本讲概率图模型（probabilistic graphical models）的教科书。Koller 把这个领域比作钟摆。早期的图模型把人工智能从纯粹的符号主义 AI 拉向数值数据与机器学习。之后深度学习把这类工作挤到一边，因为很大一部分威力来自对原始图像和文本的模式识别，而这种表征没有可解释性。她认为，钟摆正在摆回来。你既需要那种模式识别的能力，也需要对因果性做推理，并且要能解释模型，好让你能告诉临床医生它为什么做出那个决定。真正有用的范式，是两者的综合。

通往 Insitro 的道路，始于一个“完全疯狂”的职业决定。在斯坦福的大部分时间里，Koller 越来越迫切地想对真实的人产生影响，而不是隔着两层，只去培养学生。斯坦福最早的几门大规模开放在线课程（MOOC）兴起时，她不想假定别人会扛起这面旗帜。她以两年假期的名义离开，去和吴恩达（Andrew Ng）共同创办 Coursera，原本打算最终回到教职。斯坦福的休假政策很严格。两年后，学校请她回去；她说需要再待一年，把项目做完；学校说这不可能。她辞去了有捐赠的讲席教职，留在了业界。她的母亲觉得她疯了。Koller 认为，她母亲至今仍这样觉得。

大约五年后，也就是 2016 年初，她抬起了头。她是在 2011 年底离开斯坦福去 Coursera 的，正好赶在 2012 年机器学习大爆发之前。机器学习领域已经彻底变了样，但对生命科学的影响并不大。她说，Coursera 是一家很棒的公司，却不是深度技术或科学公司。她能产生不成比例影响的地方，是把这两个学科结合起来。大约二十年的机器学习经验、十年的生物学经验，还能两种语言都讲的人，并不多。

离开科学界五年后，她不确定下一步该去哪儿，于是向 Art Levinson 请教。他是基因泰克（Genentech）前 CEO，还曾担任谷歌和苹果的董事长，在她看来，他是连接这两个世界的独特人选。她曾是他儿子 Jesse 论文答辩的委员会成员。Levinson 给出的建议，她说“坦白讲有私心”：来 Calico。除了知道这家公司研究衰老，她对它所知不多，但能和 Levinson 共事的机会并不常有，她也很尊敬 Hal Barron。她在那里待了 18 个月，学到了很多。随后她意识到，自己不想要一家专注于某种特定生物学的公司，她想要的是一个以不同方式做药物发现的平台，一件“极其棘手、多数不成功、而且非常昂贵的事业”。Calico 不适合搭建这样的平台，于是她离开，创办了 Insitro。

她从 Calico 带走的，远不止某一项科学技巧，首先是对药物究竟如何研发的第一次近距离观察。在斯坦福时，她就已经看到，即便是在小型生物数据集上，机器学习也能发挥多大的威力；此后数据集变得更大、更丰富了。有两点认识促使她离开。其一：把洞见转化为治疗干预的方式“太老派了”，对数据也很不友好，必须有更好的办法。其二：衰老相关的人类数据很难获得，因为衰老是一个漫长的过程，有用的纵向队列需要在 20 或 30 年前就开始建立。机器学习与生物学的交叉点非常大。至少在她看来，衰老并不是最先应用它的地方。

Elad Gil 摆出了行业里残酷的算术：一款成功的药物仍要花费 10 亿到 15 亿美元，耗时十多年，而 AI 有望几乎在每个环节发挥作用，包括小分子设计、临床试验的入组与数据、诊断，以及终点指标。Koller 表示同意，并说机会太多，本身就是最大的挑战之一。“你往哪里看，机器学习都有一个大机会。”生物制药界里，越来越少的人仍把机器学习当作一时的风潮，或者当作类似 X 射线晶体学那样的工具，只能改进某一个狭窄的纵向领域。她的类比则不同：“它不像 X 射线晶体学，它像计算机。你会到处用它，它也会在各处带来变革。”除非你搞清楚怎样最有效地使用它，否则它不会是万能药。

她把药物研发分成三大块。第一块是最初的生物学问题：哪些靶点、哪些适应症、哪些患者人群。第二块是把这些靶点转化为治疗性物质，也就是分子设计。第三块是让临床试验得以开展：患者筛选、疗效生物标志物等。三块都很有价值。不过，让药物发现如此昂贵的，是那个 95% 的数字：95% 的药物项目都会失败。最大的原因不是试验设计不好，不过这种情况仍然会发生。分子没能命中靶点，也会发生，只是占比越来越小，因为制药公司造药的水平已经提高了。

她说，项目之所以失败，是因为“我们就是没有调节对东西”，也就是靶点错了、适应症错了，或者患者人群错了。如果想把她提到的那个 25 亿美元的数字压下来，就必须把 95% 这个统计数字降下来，让一个成功的项目不必背着一长串代价高昂的失败前行。她认为，靶点识别或许是最难做的事，但也将是影响最大的一件。

靶点识别是一个残酷的机器学习问题，因为你手上没有合适的训练数据。问题是：如果我在这个患者身上施加这种治疗干预，临床上会发生什么？这个标签要到整个流程的最后，也就是临床试验中，才会出现。那么没有训练数据，怎么训练模型？Insitro 的答案是双管齐下，而 Koller 认为，两者的结合才是关键。一个来源是人类。我们每个人都是一场自然界的实验：遗传已经把我们的基因调节到了不同的活跃水平。从基因型（genotype）到表型（phenotype）的映射，可以充当治疗干预效果的替代指标。不过，这只能得到自然界的实验，而自然界的实验不等于药物。与此同时，公司自建了湿实验室，在细胞体系中进行干预，并借助高内涵（high-content）技术大规模读取表型后果。

机器学习被用在三个地方。第一，在高内涵数据中分析人类遗传变异的表型后果：影像数据是机器学习已经做得很好的领域，此外还有转录组学、蛋白质组学和其他组学数据。第二，用来理解定向干预：在给定的细胞背景下对某个基因进行基因组编辑，观察细胞状态如何响应。第三，把两者结合起来，构建能够预测人类临床结果的细胞模型。目标是用由人类生物学驱动的东西，取代“无法转化的动物模型”。

面向计算机科学的听众，Guo 问，怎样才能在培养皿里得到一个“Daphne 神经元”。你取一个白细胞或皮肤细胞，经过获得诺贝尔奖的重编程技术，把它变成诱导多能干细胞，它可以分化成任何谱系，比如肝脏、心脏或大脑。从这里出发，你可以把它分化成神经元或心肌细胞，在细胞体系中重现那个人的基因。你还可以更进一步，在不同的遗传背景中编辑进一个致病变异，然后比较同一种细胞有无这个变异时的差异。Guo 给技术听众打的比方是：一场体外（in vitro）的 A/B 测试，把与致病变异相关的差异单独分离出来。

平台是横向的，所以很难说不。Insitro 会寻找那些巨大的、尚未被满足的需求，并且要有自身技术能形成差异化优势的地方。神经科学就是教科书式的例子：有效疗法极少，部分原因在于动物模型无法转化。Koller 说：“治好小鼠的精神分裂症——不管这到底指什么——对人类的精神分裂症帮不上多少忙，因为那根本就不是同一种疾病。”诱导多能干细胞相对容易分化成具有疾病相关表型的神经元，而人脑 MRI 也越来越多，尤其是随着早期阿尔茨海默病药物让影像成为筛选治疗人群的一部分，这一趋势更明显。代谢和肿瘤学是另外两个押注方向，因为这些领域已经把高内涵、无偏倚、能反映疾病的数据，作为常规诊疗的一部分收集了起来。复杂疾病并不只有一种细胞类型，Koller 的态度很务实。你可以用脂肪酸和免疫因子，把肝细胞（hepatocyte）推出它的舒适区，从而更接近患病的肝脏，而不必假装它就是整个器官。类器官（organoids）和器官芯片（organs-on-chips）混合了多种细胞类型，甚至多个器官系统，在其他实验室里进步很快。Insitro 会先攻克那些在单一细胞谱系中表现得足够充分的疾病。她估计，大约三年后，这波技术浪潮会再解锁一批疾病。

在被问到 Insitro 会把药物自己做到多远、什么时候与他人合作时，Koller 依旧很务实：以最大限度地造福患者为目标。公司相比许多其他公司，拥有的是一台能持续产出新洞见和新靶点的引擎。许多生物技术公司只有一两个项目，把它们卖掉，柜子就空了。引擎则可以把一些项目放进合作，甚至把另一些完全授权出去，同时继续产出，包括在扩展到新适应症和新技术的时候。公司已经和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）等公司在肌萎缩侧索硬化（ALS）和痴呆方面建立了合作。有时候，平台会挖出一个已经有药物的靶点，因为人类基因只有大约 20,000 个，而有人已经为错误的适应症或错误的患者研发了一个分子。Insitro 认为，新的化学物质并不是让它的存在有价值的唯一理由。去找资产持有方，把这款药带给合适的患者，可以为一个项目节省两三年，甚至五年：分子已经存在，它可能已经在人体中用过，安全性也已得到证明，而生物标志物可能已经能说明它何时生效。

Gil 问起生物标志物，因为临床开发大部分时间都在等待终点指标，有时要等上几个月甚至几年。Koller 引用了一项研究：带有生物标志物的药物，在临床上成功的可能性大约是没有生物标志物的两倍。有人类遗传学支持的药物，成功的可能性同样大约是两倍。Insitro 两者都相信。因为公司非常关注人类数据，那些患者能从中受益的临床生物标志物，往往会在工作中自然浮现。这些标志物并不是免费得来的，它们是工作的副产品，前提是你要留心，不要做很多公司都在做的事：找到一个靶点，然后套用到所有人身上。如果说得刻薄一点，这种“全收”的本能，有时是为了最大化营收。它也是导致药物失败的主要原因之一。

Calico 的一位遗传学家同事给她讲过赫赛汀的故事。赫赛汀是最早的精准肿瘤药物之一，针对的是 HER2 阳性乳腺癌。如果当初在所有乳腺癌患者中进行试验，你将需要大约 10,000 名患者，这是一项非常大的试验；即便如此，你也可能看不到具有统计学意义的信号，因为无应答者的副作用，可能会抵消应答者的强烈获益。把合适的患者纳入试验，对一项成功、规模合理的研究来说“绝对关键”。Gil 补充了同源重组缺陷（HRD）药物的例子：如果不挑选携带特定突变的患者，它们并不起作用；一旦聚焦于这一人群，它们就非常有效。药物本身是存在的，区别在于你瞄准了谁。

一个以机器学习为先的方法，到底能缩短多少时间？Gil 指出，新冠期间，业界用六个月完成了通常需要十年的事。Koller 说，答案分为两部分：监管和生物学。尽早与监管机构沟通，而不是等到你带着新药申请（NDA）材料才出现，讨论他们会接受哪些生物标志物，以及你如何在真实世界中（而不只是研究实验室里）稳定地采集这些数据。这样的讨论可以加速进程。新冠的患者多，疾病进展快，因此试验很快就能招满。阿尔茨海默病的试验则不同：疾病进展就是那个速度，你必须等足够长的时间，才能在认知曲线上看到变化。淀粉样β蛋白是一些人曾寄予厚望的替代指标；Koller 猜测，它对一些患者是合适的替代指标，对另一些则未必。“在某些情况下，生物学能被加速的程度是有限的，因为生物学需要的时间就是它需要的时间。”

Gil 观察到，同时做过计算机科学和生物学的人，需要改掉一个习惯：在云端处理数据，然后马上得到答案。Koller 说，在 Insitro 建立正确的文化，是他们做过的最有挑战性的事情之一，同时也是一项很大的竞争优势，因为这真的不容易。你需要的是愿意学习一个“模糊、行为不端”领域的计算机科学家，在那里，事情不会按照预期发生。把计算机程序写对，撇开 bug 不谈，同样的输入就会得到同样的结果。生物学不是这样。这是活的系统，它们每天的反应都不尽相同。反过来，科学家也会对工程师的直觉感到沮丧：工程师以为你可以拿来积木，把它们拼在一起，然后就知道会发生什么。

一位同事的轶事让这种差距变得具体。有些日子实验完美无缺，另一些日子，细胞却直接死了。细胞死掉的那些日子，恰好是某位很爱吃洋葱三明治的技术员当班。他呼出的洋葱味让细胞“不那么开心”。工程师根本想不到这种变量。两种思维方式在数据上也有分歧。给工程师看一堆点，他的本能是找出能解释尽可能多的点的规律，因为你就是围绕这种规律去设计系统的。给科学家看同样一堆点，他们会去找离群值，因为例外往往是发现的开端：这一个为什么表现不同？

流程也是双轨的。产品经理在平台开发上推行敏捷开发和 Scrum，包括生物学那一侧。持续数年的药物发现项目则不会用 Scrum：一个 45 天的诱导多能干细胞分化过程就是 45 天；在等待细胞完成工作的时候，中途开一个敏捷站会毫无意义。项目经理负责这些时间表。两种角色相互沟通，各自运用自己的纪律。公司的文化在创办之初就写了下来。Koller 最喜欢的行为准则是最后一条：“我们彼此公开、建设性地交流，并且相互尊重。”公开意味着没有孤岛，欢迎幼稚的问题，并认真对待来自另一学科的粗浅建议；如果你不是带着“我们一直都是这样做的”来，“我们为什么不这样做”往往是个好主意。建设性意味着目标是更好的结果，而不是当房间里最聪明的人，她认为这在一群聪明人扎堆的公司里是个大问题。尊重意味着珍视每个人带来的东西。她说，太多科技从业者走进生命科学时，宣布自己有机器学习，要解决一切问题，却没有花时间了解另一个学科的挑战。这会立刻引起反感，“而从那里开始，对话只会越来越糟。”

如果她不在 Insitro，她会去做什么工作？Koller 说，这是 AI 和机器学习的黄金时代，而她个人的指南针一直是：把它用在能让生活变得更好的地方，改善生活和健康，而不是去卖更多广告。生物学与技术之间的交界，是现存最丰富的领域之一，因为两个领域各自都在取得巨大进展。人人都听说过 AI，是因为 ChatGPT。生物学家现在拥有的工具，比如 CRISPR、多能干细胞，以及显微镜技术的巨大进步，对外行来说没那么显眼，但同样很剧烈。把两者结合起来，溢出效应远不止药物发现。她列举了农业、环境技术、能源、对环境破坏更小、性能更好的生物材料，以及食品科技。

还有其他社会方向。除生物燃料之外，机器学习在能源领域的应用才刚刚起步，因为相关数据一直没有那么容易获得。回想 Coursera 和斯坦福的日子，她仍然认为机器学习在教育中大有可为：个性化学习，让这段体验比让 ChatGPT 替学生写论文更有益。有用的事情几乎数不胜数。关键在于下决心去找，而不是落入舒适区：去一家科技巨头，做些能赚大钱的事。她说，这对你来说不错，但对让世界变得更好，或许就没那么好了。

Guo 问，对于想进入传统上更难做的市场（比如教育科技、医疗科技）的创始人，有什么建议，因为那些市场预算更紧，监管更严。Koller 希望，投资人现在能看到一整套尚未展开的生态系统，那里的技术能带来改变，却还没有被开发出来。教育科技一直是投资的冷门，然而 Coursera 在非常早期就拿到了相当可观的融资，因为它的想法很有说服力，而且与众不同。她相信，也许带点乐观，一个真正好的、与众不同的想法，只要你能讲清楚它的影响，就像当年那些最早的 MOOC 一样，能让人们跟着它走一段时间。这会是你最有把握赚到钱的地方吗？也许不会。“我们只有一次生命，”她说，“最终你希望能在某个时候回顾自己的一生，然后说：我做过一些真正有价值、很重要的事情。”