AlphaGenome 作者谈如何预测 DNA 变异的影响

Google DeepMind 产品经理 Dhavi Hariharan 介绍基因组学负责人 Žiga Avsec 和研究人员 Natasha Latysheva、Tom Ward、Jun Cheng。他们讨论发表于 Nature 论文中的 DNA 序列到功能预测模型 AlphaGenome。

Avsec 将团队目标描述为解读基因组序列。衡量进展的一种方式，是看模型能否预测 DNA 的微小变化如何影响读取该序列的分子过程。

Cheng 希望更好的变异预测能够帮助遗传疾病研究。他此前参与 AlphaMissense，研究蛋白质编码区域的变异；AlphaGenome 则把注意力扩展到更大的非编码区域。

Ward 说，多学科团队汇集了不同背景的人。他认为遗传学很有吸引力，因为 DNA 中的微小变化可能对复杂生物系统产生影响。

Avsec 回忆，早期模型需要在序列长度与分辨率之间取舍。预测基因表达需要更长的输入以覆盖相关调控信息，但这会牺牲部分细节。

Latysheva 将 AlphaGenome 与此前的通用模型和专用模型对比：它结合了最长一百万个 DNA 碱基的输入、多种输出类型，以及许多输出的单碱基分辨率。

她说，研究人员可以用一个模型从多个分子层面观察变异，而不必为每个层面协调不同工具。基准测试精度提高是研究结果，并不意味着每个预测都正确。

Ward 解释了为何这种组合困难：模型从 DNA 学习预测实验测量值时，长序列、细粒度预测和多种模态都会增加内存与计算需求。

团队将相邻的序列区域分配给多个 TPU，并让设备之间通信。这样每台设备处理较短片段，同时仍能跨序列交换信息。

Avsec 回忆，早期原型在合成数据上处理长序列和高分辨率输出时，速度接近旧训练流程。要把这个想法变成可用模型，团队还需要大量工程工作。

训练还要求足够快速地输入大量数据。Ward 说，部分模态极其稀疏，因此高效压缩与解压帮助缓解了数据加载瓶颈。

团队还检查数据集的质量和多样性。数据加载问题解决后，研究人员可以更快迭代模型，并从一维数据轨道扩展到更复杂的输出。

Cheng 将 RNA 剪接解释为把不连续的遗传信息片段组合起来，以形成可产生功能性蛋白质的 RNA。变异可能干扰这一过程；建模剪接连接点需要稀疏的二维输出。

Latysheva 说，接触图是表示不同 DNA 区域之间相互作用的矩阵。基因组在三维空间中折叠，调控区域之间的距离会影响基因表达。

研究人员表示，加入接触图和剪接预测后，其他模态的表现没有明显下降。Avsec 认为，这可能与不同测量所反映的生物过程彼此相关有关。

评估分为两部分：预测模型未见过的 DNA 序列的分子信号，以及评估变异的影响。后一种方法分别预测参考序列与变异序列，再比较输出差异。

单次预测可能产生非常大的输出，导致变异评分缓慢。工程师构建了一个 API，在运行模型的设备上聚合结果，使许多评分操作能够并行进行。

团队让不同成员负责不同模态的评估，并尽可能复用社区已有基准。Cheng 说，他们既检查分子测量结果，也检查部分个体层面的结果，同时展示模型表现不佳的例子。

在一个报告的例子中，模型将某些经实验研究的癌症驱动变异排在随机对照之前。作者把它作为基准测试结果，而不是对患者的诊断。

团队表示，从原型到论文发表用了不到两年。他们在发布预印本时一同提供 API，使研究人员无需自行配置模型和加速硬件即可预测并可视化结果。

Cheng 希望研究人员能用模型优先筛选可能相关的变异，并研究基因组区域如何在不同细胞类型中调节基因。这些是需要进一步实验验证的研究假设。

用户提出了插入、缺失、结构变异、模型嵌入和微调等需求。团队说，部分插入和缺失功能当时已经实现，用户反馈还帮助发现并修复了一个错误。

Latysheva 说，模型当时覆盖人类和小鼠数据，而研究者希望增加物种、模态和细胞类型。团队用这些反馈决定下一步工作。

团队希望汇总大量变异评分，帮助研究人员先筛选候选对象，再详细查看组织和细胞特异性预测。Ward 还讨论了如何让更大规模的分析更容易开展。

研究人员讨论了发布模型权重，让外部研究者能够使用嵌入表示、微调模型并加入新数据。他们也看好单细胞图谱在预测特定细胞类型中的作用。

作者邀请研究人员阅读论文、分享用例和不足。[Google DeepMind 表示](https://deepmind.google/blog/alphagenome-ai-for-better-understanding-the-genome/)，AlphaGenome 的预测并未为直接临床使用而设计或验证。