Fabian Theis：虚拟细胞、类器官与实验室闭环

RJ Honicky 和 Brandon Anderson 介绍 Helmholtz Munich 计算健康研究负责人 Fabian Theis。他们提到，其团队为 Scanpy、AnnData 和 scverse 等单细胞分析工具及细胞行为模型作出了贡献。

主持人问，随着 Biohub 大型合作计划生成多尺度生物数据，虚拟细胞为何受到关注。Theis 提醒说，自己的视角主要来自学术界。他预计，数据采集的进步将帮助研究者把实验室引导的建模从分子推进到细胞层面。

他的实验室于 2019 年开始用 scGen 对扰动响应建模。Theis 说，相对简单的模型仍有竞争力，部分原因是现有数据集和问题比较有限。更完整的虚拟细胞问题，要研究具有记忆和多个分子层次的细胞如何响应各种输入。

Theis 说，制药筛选需要能够考虑细胞类型和环境的模型。他希望当前商业热情来自这一需求和更好的实验，而不只是给原有工作贴上 AI 标签。

他回忆单细胞测量从数千个观测增长到一次实验测量数百万个转录组。过去可测试的扰动范围比测量的细胞数量稀疏得多；更大规模的基因和药物筛选正在丰富这一输入空间。

解释转录组学时，Theis 说，细胞通常共享基因组，但读取的基因不同。一个细胞测得的信使 RNA 数量可表示为高维向量；该空间中的群组和轨迹有助于研究者描述细胞类型与分化。

Anderson 把基因组比作食谱，把转录组测量比作辨认一道菜使用的食材。他说，CRISPR 基因敲除是扰动系统并观察效果的一种方式。Theis 表示同意，但强调完整敲除只是其中一种相对激烈的扰动。

细胞还会接收来自邻近细胞、激素、梯度和培养环境的信号。Theis 将它们都视为更广泛的输入或扰动空间的一部分，包括组合和随时间发生的变化。有用的虚拟细胞模型最终需要考虑的不只是一项孤立的基因编辑。

Theis 介绍类器官：细胞在培养环境中形成的小型多细胞系统，例如细胞相互连接的神经结构和会跳动的心肌细胞团。这类系统有助于研究难以获得组织样本的疾病，但仍不能完整代表真实器官。

例如，类器官可能缺少免疫成分或其他支持系统。如何建模细胞邻域同样是开放问题：领域内还没有公认的最佳空间关系表示方式，数据也仍然有限。

主持人问，依靠数据规模的“苦涩教训”与科学研究对可解释、简化模型的需求之间如何权衡。Theis 说，强先验假设可能改善可解释性或稳健性，但如果约束不恰当，也可能降低预测能力。

由于扰动数据集还不像普通细胞观测那样丰富，他认为混合方法仍有作用。随着时间推移，更灵活的数据驱动模型可能自行学到研究者过去手工加入的规律，然后再进行解释。

Theis 区分了容易和困难的基准任务。逻辑回归在一些细胞类型分类任务上表现良好；但根据一个细胞的状态预测邻近细胞的表达，需要更细微的信息，可能更能体现强模型的价值。

他说，这个领域仍在尝试不同表示方式和训练目标，尚未确定最佳方法。研究者借鉴语言模型的掩码建模，也探索对比学习；如今他们越来越需要证明有意义的规模扩展规律。

Theis 介绍 scConcept：一种在更大数据集上观察到规模扩展趋势的表示模型，其中一个版本使用跨多个物种的数亿个细胞。他强调，仅有表示学习并不能解决完整的扰动预测问题。

他把扰动模型描述为接收细胞状态和一个动作，再预测新状态。团队将学习得到的表示与流匹配等生成方法结合；他说，CellFlow 在良好潜在空间的支持下，更能生成扰动效果。

主持人回到机器学习的一条基本经验：要与强大的简单基线比较。Theis 说，逻辑回归在某些器官内部的细胞类型任务上仍接近最佳水平；跨器官泛化更困难，可能从非线性模型中受益。

对于扰动基准，Theis 说数据划分、留出集和指标都需要谨慎。谈到 Arc Virtual Cell Challenge 时，他说某些固定指标可能被利用，而最终获认可的获胜方法使用了非线性流匹配。关键是判断指标是否真正反映生物学问题。

即使在今天，他仍要求学生与简单预测比较，包括在噪声很大的药物响应数据上使用均值基线。主持人补充说，指标选择会改变方法看起来的排名；模型更复杂本身并不证明取得进展。

话题转向科研经费和 Helmholtz Munich。Theis 将其描述为一个由联邦资助、与大学和临床机构相连的研究组织。计算健康中心汇集分子、细胞和患者尺度的研究团队，但不像大学院系那样承担本科教学。

他看到人们越来越关注将学术发现转化为初创企业。被问到德国时，他说官僚程序和数字化流程可能构成障碍，但认为更大的差距在扩大规模：早期资金存在，而更大规模的后续融资可能促使公司寻找美国投资者。

Theis 还讨论了健康数据访问。他提到北欧连接人群样本和医疗记录的例子，同时指出德国和美国的数据互通都很困难。跨境健康数据计划可能有所帮助，但落地需要时间。

建立可持续的虚拟细胞业务并不容易。Theis 观察到，一些平台公司最终强调药物资产，因为变现路径更清晰。主持人讨论了尝试其他模式的公司，以及向大型制药企业销售工具的困难。

Theis 认为，将建模与独特的实验数据结合很有价值。他介绍了一个癌症类器官扰动图谱联盟：制药合作伙伴支持数据生成，并获得提前访问权。在他看来，数据生产和建模结合可能比单独的模型更有价值。

主持人问起他培养学生的“Y 模型”。在慕尼黑数据科学学院，两位负责人共同指导项目：一位侧重方法，另一位侧重领域问题。理想情况下，学生参加两个团队的会议，学习双方的语言。

Theis 说，受过定量训练的学生可以把生物学问题转化为可测量的问题，并与实验伙伴共同开发方法。多年来，研究从 RNA 扩展到单细胞蛋白和空间测量等领域；毕业生进入科研、制药、初创企业和 AI 行业。

Theis 描述了从绘制细胞图谱、预测响应，再到选择下一项实验的进程。论文常在模型和有限验证之后结束；新的机会是反复把实验结果反馈给模型。

他介绍 LabCompass 这一逆向生成方法：给定前向模型和目标状态，方法会提出可能达到该状态的干预。他描述了与剑桥研究血细胞发育的合作者进行的数轮实验迭代。

闭合这一循环也涉及组织问题。实验耗时，因此计算研究者必须让实验室同事相信某项后续实验值得做。Theis 认为主动学习是当前可用的方法，强化学习和更多自动化则是长期可能性，而不是已经解决的问题。