John Jumper 谈 AlphaFold、蛋白设计与实验科学

Hannah Fry 采访 John Jumper，讨论 AlphaFold、他获得的 2024 年诺贝尔奖以及蛋白质结构预测支持的科学研究。他们强调，预测可以形成假设，但研究人员仍需检验。

Jumper 回忆诺贝尔奖公布当天早晨焦急等待，几乎以为电话不会来了。他讲述接到消息后的惊喜和庆祝。

他进入计算生物学的道路并不笔直。早期研究和蛋白模拟专用硬件方面的工作，最终将他引向 AI，并找到一个结合多种兴趣的职位。

获奖为他带来了公共平台，也带来了新的责任。Jumper 思考如何利用这一位置支持公众理解科学和科学研究经费。

团队知道 AlphaFold 2 在 CASP 结构预测评估中表现良好，却不知道更广泛的科学界会多快采用它。Jumper 说，实际使用速度超出了他的预期。

有用的预测可以缩短从生物问题到合理结构的路径，并帮助研究人员安排实验优先级。这并不意味着蛋白质行为或疾病的所有问题都已解决。

代码和结构数据库发布后，研究人员迅速探索其能力和局限。Jumper 回忆，有科学家发现某些预测与自己一直研究的结构非常相似。

研究界也逐渐认识到需要谨慎的地方，例如 AlphaFold 2 对某些单氨基酸变化的敏感性有限。科学家将预测和置信度估计纳入工作流，而不是把每个结果都当作确定事实。

Fry 问到意想不到的应用。Jumper 提到蜜蜂生物学研究，说明通用工具可以帮助团队事先并未特别考虑的问题。

他还描述研究人员利用结构预测缩小与受精有关的蛋白搜索范围，再通过改变或移除候选蛋白，实验检验其作用。

Jumper 将工作流概括为从宽泛的生物学假设出发，经过计算预测，再进入实验室确认。预测有助于聚焦搜索，但不是最终实验。

AlphaFold 3 将问题从单个蛋白扩展到包含蛋白和其他分子类型的复合物，包括核酸与小分子。准确性因情况而异，模型仍存在局限。

团队的“整个 PDB”目标是处理蛋白质数据库中更广泛的结构。AlphaFold 2 中对蛋白有效的某些设计选择，却难以扩展到其他分子。

Jumper 解释，进化信息对蛋白预测很有价值，但并非每种分子成分都有同样形式的信息。AlphaFold 3 在网络的大部分处理中降低了对它的依赖，并强调几何关系。

Fry 用婚礼座位安排作类比：一个人的位置取决于与其他人的关系。Jumper 同意，共同处理约束有助于直观理解结构问题。

AlphaFold 3 使用基于扩散的方法，将初始噪声排列逐步改进为预测结构。Jumper 说，这为处理不同分子类型提供了更灵活的方式。

这种灵活性带来了生成看似合理但实际不存在的结构的风险，尤其是在无序区域。[AlphaFold 3 论文](https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w)还列出立体化学、动态行为和特定目标的限制。

Fry 问用户应如何应对幻觉。Jumper 说，研究人员可以查看置信度指标，并用预测形成待实验检验的假设，同时认识到置信度指标也不完美。

谈到可解释性，Jumper 将理解工具内部机制与判断工具是否适合某项任务区分开。他欢迎更多可解释性研究，但不认为完全理解内部机制是科学使用的唯一途径。

他将 AI 开发比作部分依靠实践直觉和测试的工程。对下游科学家而言，只要足够了解工具在实验中的行为与限制，计算工具就可以有用。

对话转向疾病和药物发现。Jumper 强调，蛋白结构只是其中一部分：研究人员仍需理解生物学、分子作用、代谢和许多其他性质。

他提到药物候选物在临床开发中淘汰率很高，疾病机制也难以确定。更好的结构可以帮助研究，却不能保证疗法成功。

一个脂质转运蛋白的例子说明，结构可以提示分子可能结合的位置，也可能揭示不应随意破坏的生物功能。下一步仍是检验假设。

Fry 问到设计新蛋白。Jumper 说，预测工具可以帮助评估许多设计方案，并优先选择更可能具有所需结构或相互作用的方案。

研究人员以原团队并未完全预料的方式，将 AlphaFold 用于蛋白设计工作流。Jumper 将其视为社区学习如何重新利用强大预测工具的例子。

讨论提到 AlphaProteo 和设计出的结合蛋白。Jumper 强调，设计出的蛋白仍必须在实验室制造和测试；计算设计只是候选方案，不是已确认的产品。

潜在应用包括研究细胞的工具和解决环境问题的酶。实际部署需要的不止是一次成功反应，还包括稳定性和反复发挥作用等性质。

设计与预测面临不同挑战：识别合理结构不等于设计出能可靠完成所需功能的分子。Jumper 期待进步，但他的时间判断是预测。

被问及 AI 是否“思考”或理解生物学时，Jumper 对术语保持谨慎。他更愿意问，系统是否可靠到足以帮助解决某个科学问题。

Fry 问到模拟细胞。Jumper 指出，生物学尚没有完整的细胞组成清单，并设想将专用模型与能够使用更广泛科学信息的系统结合。

他设想的整合不只是把 AlphaFold 当作外部工具调用：系统可能需要将三维结构与生物学文献结合起来推理。这仍是研究目标。

某些问题，例如生命起源，直接数据有限，即使模型更好也可能仍然困难。计算工具可以缩小可能范围，实验则帮助判断哪种解释成立。

Fry 最后认为 AlphaFold 作为加速科学工作的工具很有价值。讨论保留了机器是否理解的哲学问题，同时强调实际用途与实验验证。